戴珊，趙暕，宋清華

（北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京100191）

X連鎖網(wǎng)狀色素異常癥（X-linked reticulate pigmentary disorder with systemic manifestations in males,PDR）是一種極為罕見的遺傳性色素異常性疾病，遺傳模式為X染色體遺傳，主要為男性發(fā)病，表現(xiàn)為出生不久后出現(xiàn)全身彌漫分布的大片色素沉著，其上可出現(xiàn)多發(fā)點(diǎn)狀或者圓形的大小不等色素減退斑，可融合形成網(wǎng)狀改變，伴有額部及雙鬢毛發(fā)呈向上后側(cè)彎曲。此外，患者還可以合并畏光、角膜營養(yǎng)不良，少汗、反復(fù)發(fā)作性呼吸道感染、胃腸道炎癥、尿道狹窄，身材矮小等癥狀[1]。目前國外僅報道6個家系[1-3]1個散發(fā)病例[4]，國內(nèi)僅報道2例散發(fā)病例[5-6]。我們報道首例合并眼球震顫的患者及其家系，結(jié)合文獻(xiàn)，分析遺傳性眼球震顫的致病基因，為定位本病的致病基因提供新的方向。

1 資料與方法

患者男，44歲，2歲時無明顯誘因于頸部，軀干、四肢、手足出現(xiàn)泛發(fā)性褐色至深褐色斑疹，針尖至綠豆大小，顏色深淺不一，大小不等，形狀不規(guī)則，相互融合成網(wǎng)狀，皮損區(qū)皮膚質(zhì)軟、光滑，表面無鱗屑、皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張，掌跖及指（趾）甲無改變，斑疹間可見正常皮膚，無自覺癥狀，皮損與日曬無關(guān)，不隨季節(jié)發(fā)生變化,見圖1，頭發(fā)粗糙、干燥，額部及雙側(cè)鬢角頭發(fā)向上后側(cè)彎曲，同時發(fā)現(xiàn)有雙眼眼球震顫。體格與智力發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，牙齒無異常，眼睛無畏光，口腔黏膜及肛周黏膜未見色素脫失斑。眼科檢查示雙眼水平性眼球震顫伴外斜視，角膜，眼底檢查無異常。系統(tǒng)檢查未見其他異常。平素體健，無少汗、反復(fù)肺炎、胃腸道炎癥及排尿困難等病史。實(shí)驗室及輔助檢查：血、尿、糞常規(guī)及生化檢查均正常。激素節(jié)律檢查及促腎上腺皮質(zhì)激素水平均正常。胸片無異常。父母非近親結(jié)婚，家族中有同樣病史，所有患者均為男性，家族中所有女性均正常，有隔代遺傳現(xiàn)象，符合X連鎖隱性遺傳模式，見圖2。于患者腹部典型色素沉著斑處切取皮膚組織，分別進(jìn)行組織化學(xué)病理檢查及電鏡檢查。

2 結(jié)果

2.1 皮損組織病理檢查 表皮大致正常，基底層黑素細(xì)胞數(shù)量正常，部分區(qū)域黑素顆粒增多；真皮淺層血管周圍可見輕度淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤，未見淀粉樣物質(zhì)沉積，剛果紅染色陰性，見圖3。

2.2 電鏡檢查 基底層黑素細(xì)胞及黑素體數(shù)量及結(jié)構(gòu)均正常，黑素顆粒增多，見圖4。

圖3 基底層可見較多黑素顆粒，剛果紅染色陰性（HE及剛果紅染色×100）

圖4 基底層黑素顆粒增多，黑素細(xì)胞及黑素體數(shù)量及結(jié)構(gòu)均正常（醋酸雙氧鈾染色×5000）

3 討論

PDR是一種非常罕見的遺傳性色素異常性疾病，于1981年由Partington等[7]首次報道一個加拿大家系，目前國外僅報道6個家系及一個散發(fā)病例，國內(nèi)僅報道2例散發(fā)病例，尚無家系報道。該病遺傳模式為X染色體遺傳，主要為男性發(fā)病。病人出生時即可表現(xiàn)出彌漫的網(wǎng)狀色素沉著及色素減退，伴有少汗、嚴(yán)重的新生兒腸炎、反復(fù)發(fā)作的肺炎、角膜營養(yǎng)不良、畏光、眼瞼痙攣、胃腸道炎癥、尿道狹窄、生長發(fā)育遲緩以及特征性的毛發(fā)改變，如頭發(fā)粗糙，額部及雙鬢毛發(fā)呈向上后側(cè)彎曲。女性攜帶者由于X染色體不完全失活可表現(xiàn)正常，或僅表現(xiàn)為沿著Blaschko線分布的片狀色素沉著斑，而無其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)。該病的致病基因目前被定位于Xp22.11-Xp21.3的一段約4.9 cm區(qū)域中[8]。

不同性別的患者皮膚組織病理學(xué)表現(xiàn)相同，但無診斷特異性。均為基底層黑素顆粒增加，可有輕度角化亢進(jìn)及角化不全，色素失禁，真皮內(nèi)噬黑素細(xì)胞形成等。電鏡下可表現(xiàn)為基底層色素增加，黑素體、黑素細(xì)胞及角質(zhì)形成細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)均正常[9]。斑塊狀淀粉樣物質(zhì)在皮膚組織中的沉積目前僅見于首次報道的加拿大家系的病人中，且不伴有其他系統(tǒng)組織淀粉樣變[7]。組織化學(xué)檢查及剛果紅染色均未證明我們的病人皮損中有淀粉樣物質(zhì)沉積。Partington等[9]推測淀粉樣物質(zhì)的沉積是由于病人角質(zhì)形成細(xì)胞變性，與本病發(fā)生機(jī)制無關(guān)。

我們報道的該患者皮損具有典型的網(wǎng)狀色素異常改變，出生不久即發(fā)病，伴有皮膚外系統(tǒng)受累表現(xiàn)即眼球震顫，皮損組織病理及電鏡檢查示基底層黑素顆粒增多，黑素細(xì)胞數(shù)量及結(jié)構(gòu)正常，無淀粉樣蛋白沉積，診斷符合X連鎖網(wǎng)狀色素異常癥。具有典型家系，符合X連鎖隱性遺傳模式，這在國內(nèi)尚屬首次報道。同時，我們對其皮膚組織進(jìn)行了常規(guī)組織化學(xué)檢查，剛果紅染色及電鏡檢查，進(jìn)一步從病理學(xué)上支持了該診斷，驗證了既往報道的結(jié)果，也填補(bǔ)了國內(nèi)對該病皮損電鏡檢查結(jié)果的空白。

該患者及其家系中其他患者無少汗、反復(fù)發(fā)作肺炎或胃腸道炎癥等既往報道的常見合并癥，而均單純表現(xiàn)為眼球震顫，這在國內(nèi)外也尚未見相關(guān)報道。國內(nèi)報道的較少見合并癥為耳廓軟骨發(fā)育不良[5]，國外曾報道合并小耳畸形[3]，正細(xì)胞正色素性貧血，掌跖皮膚角化，杵狀指（趾），指骨短縮發(fā)育不良[7]，并指[8]。通過查閱文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)，眼球震顫可為眼白化病的一種變異表現(xiàn)，以發(fā)作性有節(jié)律的雙側(cè)眼球擺動為典型癥狀，可伴有視力下降，弱視，虹膜透明化，黃斑發(fā)育不良以及眼底脈絡(luò)膜色素減退，而皮膚及毛發(fā)色素正常[10]。多在嬰兒期起病。其致病基因定位于Xp22.3的GPR143，整個基因編碼404個氨基酸，其蛋白產(chǎn)物OA1是一種色素細(xì)胞特異的膜糖蛋白（60 kDa，非糖基化前體為45～48 ku的雙聯(lián)體），具有高度保守性。OA1表達(dá)于眼和表皮的黑素細(xì)胞內(nèi)的黑素體膜，調(diào)節(jié)黑色素的發(fā)生和成熟，在黑素顆粒的生物形成過程中起重要作用[11-12]。本病患者眼科檢查未見色素膜及黃斑異常，色素異常單純表現(xiàn)在皮膚中，可除外眼白化病可能。而本病與眼白化病同為色素異常性疾病，兩者的發(fā)生可能與不同部位黑素形成異常相關(guān)，可以一定程度上解釋本病與眼白化病的變異型，即眼球震顫同時出現(xiàn)。且GPR143恰好位于本病致病基因既往被定位的區(qū)段中，我們假設(shè)該基因不同部位的突變很可能在引起眼球震顫的同時導(dǎo)致皮膚網(wǎng)狀色素異常。這也對今后進(jìn)一步定位X連鎖網(wǎng)狀色素異常癥的致病基因提供了一個高度可能的相關(guān)位點(diǎn)。

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