馮長(zhǎng)偉 羅文達(dá) 郭群依 張 麗

(臺(tái)州醫(yī)院,浙江 臨海 317000)

重型再生障礙性貧血(簡(jiǎn)稱重型再障)起病急,進(jìn)展迅速,是多種原因?qū)е碌囊猿鲅?、感染及發(fā)熱為首起及主要表現(xiàn)的骨髓造血功能衰竭綜合征。隨著免疫介導(dǎo)致病機(jī)制研究的深入,大量的臨床和實(shí)驗(yàn)室的資料表明免疫介導(dǎo)的造血抑制是再障最常見的病理機(jī)制[1]。以抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白(ALG)為主的免疫抑制綜合療法是目前除造血干細(xì)胞移植之外治療重型再障的主要手段[2]。本觀察回顧性分析本院2005年8月～2011年5月應(yīng)用ALG 聯(lián)合環(huán)孢素A(CsA)治療16例重型再障療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院就診的SAA 患者16例,重型再障Ⅰ型(SAA Ⅰ)15例,重型再障Ⅱ型(SAAⅡ)1例;男9例,女7例,年齡14～59歲,中位年齡37歲。診斷均排除急性造血功能停滯、骨髓增生異常綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓纖維化、免疫性三系減少,符合SAA 診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。

1.2 治療方法

1.2.1 免疫治療 ALG(武漢生物制品所,豬源,生產(chǎn)日期為2005年3月～2011年2月期間不同批次)：15～20mg/(kg.d)緩慢靜脈輸注,d1～5,用前按照說明做皮膚過敏試驗(yàn),試驗(yàn)陰性后,地塞米松針10mg/d,d1～5,如無嚴(yán)重過敏反應(yīng),激素逐漸減量,后改為口服潑尼松,至30 天停用。CsA 6mg/(kg.d)分次口服,d31開始使用,檢測(cè)血清藥物濃度及肌酐水平,調(diào)整藥物劑量,維持1年以上,病情穩(wěn)定后逐漸減量。

1.2.2 支持治療 治療前患者入住層流床,認(rèn)真作好皮膚、口腔、會(huì)陰等部位護(hù)理工作,清除感染灶,預(yù)防感染。根據(jù)病情成分輸血,有感染者抗感染治療。

1.2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行療效判定。

2 結(jié)果

2.1 療效 16例SAA 患者,隨訪時(shí)間1～5年,中位隨訪時(shí)間(32±6.2)個(gè)月,完全緩解5例(31%),部分緩解9例(56%),總有效率87.5%,1年后復(fù)發(fā)2例(12.5%)。復(fù)發(fā)患者為SAA Ⅰ型,年齡均大于50歲,復(fù)發(fā)前均達(dá)部分緩解,其中1例停用CsA 5個(gè)月后復(fù)發(fā),另1例為肝炎后SAA,停用CsA 6個(gè)月后復(fù)發(fā),2例復(fù)發(fā)患者再次口服CsA 3個(gè)月后均無明顯療效,依賴輸血。有效患者在ALG 治療后,首先表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞比例降低,中性粒細(xì)胞比例升高,血常規(guī)示各種白細(xì)胞分類比例恢復(fù)正常,1～2個(gè)月內(nèi)臨床癥狀改善,依賴輸血減少,2～3個(gè)月逐漸脫離血制品輸注,血紅蛋白及白細(xì)胞逐漸升高,血小板恢復(fù)最慢。其中1例14歲女性患者在治療37 天后血紅蛋白開始升高,恢復(fù)最快。有效患者血象恢復(fù)符合再障療效出現(xiàn)的一般規(guī)律。病情最重者為1例27歲男性患者,入院時(shí)并發(fā)急性闌尾炎,高熱,下消化道大出血。由于三系重度減少,外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大,未行手術(shù)治療,予抗感染、成分輸血等保守治療,癥狀緩解后應(yīng)用ALG 聯(lián)合CsA 治療,病情逐漸好轉(zhuǎn),目前已完全緩解。

2.2 不良反應(yīng) 由于使用ALG 前均給予嚴(yán)密抗過敏措施,3例出現(xiàn)皮疹,一過性發(fā)熱,對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn),無1例出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng),無血清病發(fā)生。應(yīng)用ALG 后血小板降低,血小板小于10×109/L 時(shí)輸注白細(xì)胞濾除血小板,避免重要臟器出血,未發(fā)生排異反應(yīng)。定期檢測(cè)CsA 濃度,使其在150～300μg/L,2例出現(xiàn)高血壓,3例出現(xiàn)多毛及牙齦增生,未發(fā)生腎功能損害。未出現(xiàn)重度感染及早期死亡病例。

3 討論

SAA 是由多種病因?qū)е碌墓撬柙煅δ芩ソ咝约膊?起病急、進(jìn)展快、病情重,臨床表現(xiàn)為重度感染、出血、進(jìn)行性貧血,早期死亡率高。異常免疫造血抑制是SAA 最常見的病理生理機(jī)制[4-5]。Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)和白介素2(IL -2)等造血負(fù)調(diào)控因子水平過高等免疫介導(dǎo)因素所致骨髓造血功能抑制,是再障最主要的發(fā)病機(jī)制。ALG 聯(lián)合CsA 治療獲得顯著療效,也是再障免疫介導(dǎo)發(fā)病機(jī)制的有力證據(jù)。由于多數(shù)患者短期內(nèi)難以找到干細(xì)胞移植供體,ALG 聯(lián)合CsA 治療目前成為一線治療方案。

所用國(guó)產(chǎn)ALG 是用人的淋巴細(xì)胞免疫豬后獲得的免疫球蛋白復(fù)合物,是一種對(duì)免疫活性細(xì)胞具有多種作用的多克隆抗淋巴細(xì)胞血清,屬于免疫調(diào)節(jié)劑,具有抑制和刺激淋巴細(xì)胞的雙重作用,能直接作用于造血祖細(xì)胞使之增殖分化,對(duì)人體來說,是一種異體蛋白,主要不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)及血清病。CsA 可通過阻斷IL -2R 受體來抑制T 淋巴細(xì)胞被激活并進(jìn)而抑制其釋放過量的造血副調(diào)控因子,如TNF-α、IFN-γ和IL-2 等,其主要不良反應(yīng)為肝、腎毒性、多毛癥及齒齦增生。兩者聯(lián)合應(yīng)用,療效顯著,可降低早期死亡率,縮短依賴成分輸血時(shí)間。與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相似[4,6]。本組治療16例,早期均有效,可能與患者主要為重型再障Ⅰ型有關(guān)。2例復(fù)發(fā)患者年齡均超過50歲,再次口服CsA 3個(gè)月后均無明顯效果,由于經(jīng)濟(jì)原因,未再應(yīng)用其他類型抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療。應(yīng)用ALG 主要不良反應(yīng)為過敏反應(yīng),表現(xiàn)為皮疹及發(fā)熱,減慢或暫停輸注后應(yīng)用激素治療癥狀好轉(zhuǎn)。輸注白細(xì)胞濾除血小板,未發(fā)生排異反應(yīng)及克隆性疾病。國(guó)產(chǎn)ALG 不良反應(yīng)小,應(yīng)用安全,價(jià)格較低,聯(lián)合CsA治療效果顯著,對(duì)于不能進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的SAA 患者是首選的治療方案,值得推廣應(yīng)用。

[1]韓冰,嚴(yán)思益,鄒農(nóng),等.抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白(豬)聯(lián)合環(huán)孢素治療重型再生障礙性貧血.中華血液學(xué)雜志,2011,32(4)：241

[2]Kobayashi R,Kaneda M,Watanabe N,et al.Adverse effects of antithymocyte globulin/antilymphocyte globulin therapy.Rinsho Ket Sueki,1999,40(7)：531

[3]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).北京：科學(xué)出版社,2007：19

[4]Zheng B R,Shen J P,Zhuang H F,et al.Treatment of severe aplastic anemia by immunosuppressor anti-lymphocyte globulin/anti-thymus globulin as the chief medicine in combinationwith Chinese drugs.Chin J Integr Med,2009,15(2)：145

[5]Bing H,Siyi Y,Wei Z,et al .The use of anti-human T lymphocyte porcine immunoglobulin and cyclosporine a to treat patients with acquired severe aplastic anemia.Acta Haematol,2010,124(4)：245

[6]Scheinberg P,Wu C O,Nunez O,et al.Treatment of severe aplastic anemia with a combination of horse antithymocyte globulin and cyclosporine,with or without sirolimus：a prospective randomized study.Haematologica,2009,94(3)：348