姚定康

原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis,PBC）是一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，其病理特征主要是肝內(nèi)膽管非化膿性炎性破壞，進(jìn)一步可發(fā)展為肝硬化和門脈高壓。近年來(lái)，隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的提高及抗線粒體抗體檢測(cè)的普及，該病在我國(guó)的報(bào)道越來(lái)越多。我們收集近10年來(lái)在我院診斷的具有完整臨床資料的462例PBC患者，以分析其臨床特征。

資料與方法

一、病例選擇 2000年1月～2012年6月在我院肝硬化專病門診治療的PBC患者462例，女性418例，男性44例，平均年齡為46.4±9.4歲。診斷符合2000年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）提出的PBC診斷指南的標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中103例患者進(jìn)行過(guò)肝穿刺組織病理學(xué)檢查。出現(xiàn)癥狀至臨床診斷時(shí)間為2月～10年，平均12個(gè)月。其中18例（3.9%）患者具有PBC家族史，12例患者為姐妹同時(shí)患者，2例患者為姐弟同時(shí)患病，另4例為1母3女同時(shí)患病。瘙癢分級(jí)按以下標(biāo)準(zhǔn)，0級(jí)：無(wú)瘙癢癥狀或偶爾出現(xiàn)的局部較輕的瘙癢；1級(jí)：明顯瘙癢，但基本不影響正常生活；2級(jí)：難以忍受的皮膚瘙癢，甚至影響正常生活，如休息和睡眠等。

二、檢測(cè)和檢查 采用BECKMAN全自動(dòng)生化分析儀和配套試劑檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用ELISA法檢測(cè)血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物（上?？迫A生物工程股份有限公司）；采用間接免疫熒光法檢測(cè)自身抗體；采用蛋白質(zhì)印漬法檢測(cè)肝特異性自身抗體；采用免疫熒光法檢測(cè)AMA和AMA M2、M4和M9亞型（德國(guó)歐蒙）；肝活檢標(biāo)本檢查按Neuberger組織分期法一次性閱片。

結(jié)果

一、臨床表現(xiàn) 乏力282例（61.0%）、口干261例（56.4%）、皮膚瘙癢251例（54.3%）、右上腹痛185例（40.0%）、納差182例（39.4%）；黃疸192例（41.5%）、肝腫大280例（60.6%）、脾腫大206例（44.7%）、腹水72例（15.6%）；15例血清乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽(yáng)性、3例丙型肝炎病毒標(biāo)志物陽(yáng)性；6例并發(fā)原發(fā)性肝癌，其中1例AFP高達(dá)2333μg/L；15例患者曾發(fā)生骨折、21例合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、121例合并干燥綜合征、16例合并雷諾氏癥、13例合并自身免疫性甲狀腺炎、5例合并Crohn病。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 入院時(shí)患者血清ALP為321.6±122.1U/L，GGT為421.1±129.1U/L。血清總膽紅素和直接膽紅素分別為36.2±25.5μmol/L和28.6±19.3μmol/L。ALT和 AST分別為 72.2±41.5U/L和81.5±38.8U/L，ALT/AST<1.0。91.1%（421/462）患者血清免疫球蛋白升高，以IgM（5.5±2.7g/L）升高為多見。在348例患者中，282例（81.0%）血膽固醇明顯升高（6.8±3.6mmol/L），219例（62.9%）甘油三脂（2.6±1.3mmol/L）輕至中度升高。

在462例PBC患者中，420例（90.9%）AMA及M2均陽(yáng)性，5例（1.1%）AMA陽(yáng)性而M2陰性，37例（8.0%）AMA及M2多次檢查均陰性，而該37例患者血清ALP和GGT顯著升高，B超及MRCP檢查均未提示大膽管阻塞，后經(jīng)肝組織病理學(xué)檢查提示為PBC。在420例AMA及M2陽(yáng)性患者中，200例（47.6%）M4陽(yáng)性，110例（26.2%）M9陽(yáng)性。抗核抗體（ANA）陽(yáng)性270例（58.4%），抗干燥綜合征Ro（SSA）抗體陽(yáng)性41例（8.9%），抗干燥綜合征La（SSB）抗體陽(yáng)性38例（8.2%），抗甲狀腺微粒體抗體陽(yáng)性28例（6.1%），抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（cANCA）陽(yáng)性12例（2.6%），抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽(yáng)性12例（2.6%）。

三、病理學(xué)檢查結(jié)果 103例患者行肝穿組織學(xué)檢查，多數(shù)表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管膽汁淤積,部分小膽管壁有明顯破壞，含大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；部分肝內(nèi)小膽管增生，肝細(xì)胞濁腫，灶性壞死，匯管區(qū)炎癥和纖維組織明顯增生。

四、治療和轉(zhuǎn)歸 給予453例患者UDCA 250mg，2～3次/d，治療3個(gè)月后ALP及總膽紅素下降達(dá)50%以上者有374例（80.9%）。其中9例因黃疸短期內(nèi)明顯升高伴ALT升高而應(yīng)用皮質(zhì)激素短期治療，黃疸有一定幅度的下降。26例患者因黃疸深和皮膚瘙癢明顯，經(jīng)布地奈德（budesonide，6mg/d）聯(lián)合 UDCA（15 mg.kg-1·d-1）長(zhǎng)期治療，3個(gè)月后，血清膽紅素從110μmol/L下降至36μmol/L，皮膚瘙癢程度從2級(jí)降至0級(jí)，無(wú)明顯副作用，體型也無(wú)明顯變化。10例患者在我院行原位肝移植術(shù)，均生存，黃疸消退，乏力、瘙癢等癥狀消失，隨訪時(shí)5例AMA及AMA-M2仍陽(yáng)性。

討論

PBC主要累及肝內(nèi)中小膽管，病因不明，可能與免疫反應(yīng)有關(guān)[2]。本組資料顯示PBC好發(fā)于中年女性，平均年齡46歲，臨床表現(xiàn)主要為乏力、口干、皮膚瘙癢、右上腹痛和黃疸、肝脾腫大，實(shí)驗(yàn)室檢查幾乎所有病例均有ALP和GGT的顯著升高，大多數(shù)病人有血清膽紅素升高，而且以阻塞性黃疸為特征。另外，尚有高球蛋白血癥，高IgM血癥，多數(shù)病人ALT輕度異常，而AST升高明顯，即使是早期病人，AST也較ALT升高明顯。

本組資料顯示91%患者AMA及AMA-M2陽(yáng)性，而M4及M9陽(yáng)性率并不是很高，僅為47.6%和26.2%，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相似。目前已發(fā)現(xiàn)線粒體膜上存在9種自身抗原（M1-9），與PBC有關(guān)的包括M2、M4、M8和M9，其中以M2診斷PBC的特異性最高。M4、M8和M9與病情嚴(yán)重程度及發(fā)病的早晚有關(guān)[3，4]。另外，本組58.4%PBC患者ANA陽(yáng)性，而抗甲狀腺微粒體抗體、抗類風(fēng)濕因子抗體和抗干燥綜合征抗體也可出現(xiàn)陽(yáng)性。

PBC的早期癥狀較輕，臨床表現(xiàn)不典型，因此極易誤診。本組資料顯示從發(fā)病到確診平均為12個(gè)月，許多病人被診斷為病毒性肝炎（未分型）或非甲～非戊型肝炎。因此，我們對(duì)于臨床懷疑病毒性肝炎，且以膽汁淤積為主要表現(xiàn)，但血清病毒標(biāo)志物陰性的患者應(yīng)考慮此病可能，應(yīng)盡早多次行AMA及AMA-M2檢查。對(duì)于AMA陽(yáng)性（≥1：40），有典型的癥狀和ALP及GGT明顯升高而影像學(xué)檢查除外膽管梗阻的，在確定PBC診斷時(shí)，肝活檢并非必要。但如果AMA陰性或AMA低滴度陽(yáng)性（1:40）或患者生化檢查具有明顯升高的轉(zhuǎn)氨酶，則需行肝活檢檢查。

PBC的治療主要為對(duì)癥處理，終末期病人主要依靠肝移植。Gluud等[5]對(duì)16篇隨機(jī)臨床試驗(yàn)資料的1422例病例進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明UCDA能改善患者的瘙癢、乏力、生活質(zhì)量、肝組織學(xué)病變及門脈高壓狀況，也能減少腹水，降低黃疸和ALP、GGT水平。本組453例病人接受UDCA治療，80.9%以上血清ALP及膽紅素下降。因此，UCDA是一種較為理想的治療PBC藥物，但需長(zhǎng)期應(yīng)用。一般不主張應(yīng)用激素治療PBC，但是對(duì)于ALT明顯升高且UCDA治療后黃疸仍進(jìn)行性升高者，短期應(yīng)用激素可以控制和改善患者的癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但是長(zhǎng)期使用宜用副作用相對(duì)較少的藥物如布地奈德等。

晚期PBC是肝移植較理想的適應(yīng)證。移植后的PBC患者1、5和10年生存率分別為83%、77%和69%[6]。Kim提出肝移植的最佳時(shí)機(jī)，如考慮到死亡的危險(xiǎn)性和資源的利用，應(yīng)選擇在Mayo臨床計(jì)分達(dá)到7.8分。雖然AMA是診斷PBC的特異性指標(biāo)，但它不能單獨(dú)用來(lái)診斷疾病復(fù)發(fā)。而且大多數(shù)患者肝移植術(shù)后AMA滴度僅出現(xiàn)短暫的下降，以后在血清中持續(xù)存在。Neuberger報(bào)道[7]PBC復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①OLT術(shù)后；②AMA持續(xù)存在；③肝臟組織學(xué)變化，三者缺一不可。其中肝臟組織學(xué)變化需包括單核細(xì)胞浸潤(rùn)、集合淋巴結(jié)、上皮樣肉芽腫及膽管損傷等3種表現(xiàn)。Jacob報(bào)道[8]連續(xù)100例PBC患者在肝移植36~122個(gè)月后有14%經(jīng)肝組織學(xué)檢查顯示疾病復(fù)發(fā)。但是，疾病復(fù)發(fā)至疾病進(jìn)展仍需要很長(zhǎng)一段時(shí)間，而且長(zhǎng)期免疫抑制劑治療也可能會(huì)延緩PBC的進(jìn)展。既往認(rèn)為本病預(yù)后較差，但近年來(lái)隨著早期發(fā)現(xiàn)病例增多，經(jīng)治療后一般預(yù)后相對(duì)較好[9]。

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