郭 婷，唐 娟，陳志南

進(jìn)入21世紀(jì)，人類對自身健康和保健的努力發(fā)生了根本性的變化，從20世紀(jì)的“對癥治療”模式已轉(zhuǎn)變?yōu)楫?dāng)代的“干預(yù)治療”模式，即預(yù)測醫(yī)學(xué)(predictive medicine)和預(yù)防醫(yī)學(xué)(preventive medicine)［1］。WHO 提出，疾病 1/3 可防、1/3 可治、1/3能避免傷殘。人們對于疾病的認(rèn)識從“重治”轉(zhuǎn)為“重防”，醫(yī)療效果的評估核心也轉(zhuǎn)變?yōu)椤把娱L生命、減少痛苦”。而人們對治療藥物的有效性，從以往寬泛性的追求，轉(zhuǎn)變?yōu)檫x擇合適藥物的“精準(zhǔn)治療”理念，即個體化治療(personalized medicine)。而人類的健康事業(yè)，不僅僅是醫(yī)護(hù)專業(yè)人員的責(zé)任和工作，它涉及到政府、部門、社會和公眾的共同參與，即參與醫(yī)學(xué)(participatory medicine)的興起［2］。這種基于上述“4P”醫(yī)學(xué)的新理念，催生了轉(zhuǎn)化科學(xué)。

1 藥物治療的影響因素

至目前為止，沒有一個藥物對所有患者都有效，大部分藥物的適用范圍在30%～70%，這與患者的遺傳因素(基因型)和個體差異(基因表型)密切相關(guān)。例如表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)S492R突變體陽性的肺癌患者，西妥昔單抗治療完全無效，但使用帕尼單抗治療有較好的療效。個體化醫(yī)學(xué)充分考慮患者個體的遺傳因素(基因型)和一般狀況(如性別、年齡、體質(zhì)量、病理生理特征)等個體差異(基因表型)，制定個性化、安全、有效、合理的治療方案［3］。遺傳因素是藥物反應(yīng)個體差異的源頭，因此，個體化治療是用先進(jìn)的分子醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)，對個體的藥物相關(guān)基因(受體基因、轉(zhuǎn)運體、突變體和藥物代謝酶等)進(jìn)行檢測。臨床醫(yī)生根據(jù)患者個體的基因型和基因表型狀況制定給藥方案，并對患者“量體裁衣”合理用藥，以提高藥物的優(yōu)效性，降低不良反應(yīng)，減輕患者的痛苦。個體化醫(yī)學(xué)強調(diào)在合適的時間對合適的患者，進(jìn)行合適的治療?；诨?qū)虻膫€體化治療是藥物基因組學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的深度結(jié)合，也是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)劃時代意義的重要方向。

2 個體化藥物

1999年4月19日，美國《華爾街日報》頭版的題為“開創(chuàng)個體化藥物治療新紀(jì)元——依據(jù)個體基因型確定藥物類別和藥物劑量”的報道，敏銳地向世界提出了基因?qū)蛐詡€體化藥物治療新時代的到來。2005年3月22日，美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)頒布了面向藥廠的“藥物基因組學(xué)資料呈遞(pharmacogenomic data submissions)指南”。其目的是推進(jìn)更有效的新型“個體化用藥”進(jìn)程，最終達(dá)到視“每個人的遺傳學(xué)狀況”而用藥，使患者在獲得最大藥物療效的同時，最大限度降低藥物不良反應(yīng)。FDA頒布的新指南吹響了人類向“以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的個體化醫(yī)學(xué)”進(jìn)軍的號角。

3 藥物基因組學(xué)

藥物基因組學(xué)是從基因水平研究基因型及基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，即研究基因本身及其突變體對不同個體藥物作用效應(yīng)差異的影響［4］。藥物基因組學(xué)是基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)的有機結(jié)合，正因為藥物基因組學(xué)是研究基因序列變異及其對藥物不同反應(yīng)的科學(xué)，所以它是研究高效、合適藥物的重要途徑，通過它為患者或者特定人群尋找合適的藥物。藥物基因組學(xué)強調(diào)個性化，因人制宜，有重要的理論意義和廣闊的應(yīng)用前景［5］。目前，已發(fā)現(xiàn)多種腫瘤治療藥物與單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)相關(guān)(表1)。

表1 單核苷酸多態(tài)性與臨床藥效的相關(guān)性

4 個體化藥物的必要性

對腫瘤患者的腫瘤組織基因進(jìn)行個性化基因分析，將是選擇最佳腫瘤治療方案的必然選擇。現(xiàn)在臨床上對腫瘤患者治療的基因指導(dǎo)方案，還僅停留在檢測一二個基因、四五個堿基位點的基礎(chǔ)上，由此獲得的信息量有限，得到的診斷治療結(jié)果也會受到限制。分子靶向藥物目前常用于腫瘤治療，雖然靶向藥物近年在臨床廣泛應(yīng)用，效果較好，但仍然存在著較大的個體差異，使得藥物臨床有效率高低不等，如C-kit基因Exon9/10無突變提示患者對小分子靶向化療藥物伊馬替尼藥物反應(yīng)敏感。因此，發(fā)展基于基因?qū)虻膫€性化藥物就顯得十分重要。唯有“有效”的個性化藥物和治療方案，才能發(fā)揮出藥物的療效，降低藥物的不良反應(yīng)，實現(xiàn)對疾病的控制或消除，使患者康復(fù)并真正享有積極健康的生活質(zhì)量。

［1］ Hamburg MA，Collins FS.The path to personalized medicine［J］.N Engl J Med，2010，363(4):301-304.

［2］ Morris ZS，Wooding S，Grant J.The answer is 17 years，what is the question:understanding time lags in translational research［J］.J R Soc Med，2011，104(12):510-520.

［3］ Cornetta K，Brown CG.Balancing personalized medicine and personalized care［J］.Acad Med，2013，88(3):309-313.

［4］ de Denus S，Letarte N，Hurlimann T，et al.An evaluation of pharmacists'expectations towards pharmacogenomics［J］.Pharmacogenomics，2013，14(2):165-175.

［5］ Otsubo Y，Ishiguro A，Uyama Y.Regulatory perspective on remaining challenges for utilization of pharmacogenomicsguided drug developments［J］.Pharmacogenomics，2013，14(2):195-203.