鞏占偉 孫 新 高 玲 (北華大學(xué)生命科學(xué)研究中心，吉林 吉林 132013)

急性冠脈綜合征(ACS)是指冠狀動脈病變程度不同的一組疾病，它是由于冠狀動脈粥樣斑塊破裂或潰爛、局部血栓形成導(dǎo)致冠狀動脈血流顯著減少或完全中斷而引起的一系列表現(xiàn)，包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死及ST段抬高型心肌梗死，常因并發(fā)心源性休克、左心衰竭、心律失常等并發(fā)癥而導(dǎo)致患者死亡，其病死率占心血管病之首位〔1〕。它的發(fā)生、發(fā)展過程受多種因素的影響，其中脂肪合成酶及其配體(Fas/FasL)系統(tǒng)具有重要作用。本文就凋亡密切相關(guān)的Fas/FasL系統(tǒng)與ACS的關(guān)系作一綜述。

1 Fas/FasL系統(tǒng)的生物學(xué)活性

1.1 Fas Fas屬于腫瘤壞死因子(TNF)/神經(jīng)生長因子(NGF)受體家族，屬Ⅰ型跨膜受體蛋白。人Fas基因定位于第10號染色體(10q24)上，基因長度為2 534 bp，含8個內(nèi)含子和9個外顯子，編碼319個氨基酸〔2〕。Fas分子結(jié)構(gòu)由膜外的N末端、跨膜區(qū)和膜內(nèi)C末端三部分組成。其中跨膜區(qū)位于分子中部，膜內(nèi)區(qū)上有一段由80個氨基酸組成的肽鏈，因其具有細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)作用，將其稱為“死亡域”(DD)。Fas廣泛分布于活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞，也存在于粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及人免疫缺陷病毒(HIV)、EB病毒(EBV)轉(zhuǎn)化的淋巴細(xì)胞;非淋巴細(xì)胞如上皮細(xì)胞、足突細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞也有不同程度的表達(dá)〔2，3〕。

1.2 FasL FasL為Ⅱ型跨膜糖蛋白，也屬于TNF超家族，被稱為死亡因子〔4〕。人FasL基因定位于1號染色體(1q23)上，基因長度為1 623 bp，有4個外顯子和3個內(nèi)含子，編碼278個氨基酸。FasL分子結(jié)構(gòu)也由三部分組成:胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)。與Fas受體不同，F(xiàn)asL主要表達(dá)于激活的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和免疫赦免部位，如睪丸基質(zhì)細(xì)胞、虹膜、角膜、視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、甲狀腺細(xì)胞、唾液腺腺泡細(xì)胞，以及腫瘤細(xì)胞。FasL通過與Fas交聯(lián)從而介導(dǎo)Fas陽性細(xì)胞凋亡的發(fā)生〔5〕。

1.3 sFas TNF及TNF受體家族成員均能以細(xì)胞膜表面蛋白和可溶性蛋白兩種形式存在。現(xiàn)已證實Fas受體有膜結(jié)合性(mFas)和可溶性(sFas)兩種形式。sFas與TNF超家族中其他可溶性受體不同，它不是膜蛋白的分解產(chǎn)物，而是由于mRNA異常拼接轉(zhuǎn)錄所致。編碼跨膜區(qū)的63個bp缺失，使得Fas的膜外區(qū)的后5個氨基酸和跨膜區(qū)的17個氨基酸丟失，由于翻譯產(chǎn)物缺乏跨膜區(qū)因而呈可溶性分泌。另外，F(xiàn)as膜外部分通過基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)介導(dǎo)的蛋白水解作用也可產(chǎn)生sFas進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)〔6〕。sFas的產(chǎn)生可能是體內(nèi)細(xì)胞凋亡的一種調(diào)節(jié)方式，對細(xì)胞凋亡起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用。sFas的產(chǎn)生機(jī)制是:①來源于腫瘤本身;②來源于腫瘤周圍基質(zhì)細(xì)胞等;③來源于外周血液激活的單個核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞浸潤的淋巴細(xì)胞等;④上述細(xì)胞死亡或凋亡后，mFas脫落所致〔7～9〕。

1.4 sFasL sFasL是一種凋亡誘導(dǎo)因子，sFasL是和FasL功能相似的可溶性功能活性因子，可以與mFas結(jié)合而誘發(fā)凋亡〔10〕。

2 Fas/FasL系統(tǒng)與細(xì)胞凋亡

Fas系統(tǒng)作為介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的重要膜蛋白分子，在正常免疫反應(yīng)、造血調(diào)控、機(jī)體細(xì)胞數(shù)量的恒定與調(diào)控、無功能或異常細(xì)胞的清除等生理功能以及多種遺傳性、獲得性疾病的病理機(jī)制中具有十分重要的意義〔11〕。

FasL通過與Fas相結(jié)合來介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，其信號傳導(dǎo)途徑分別通過各自膜蛋白自結(jié)構(gòu)腫瘤壞死因子1相關(guān)蛋白(TRAoD)和Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(FADD)共同作用于核糖體失活蛋白(RIP)從而將死亡信號傳導(dǎo)到核內(nèi)而誘發(fā)凋亡，RIP含有激酶結(jié)構(gòu)將死亡信號傳至核內(nèi)引起核酸內(nèi)切酶水解肌細(xì)胞 DNA引起細(xì)胞凋亡〔12〕。

sFas是一種凋亡抑制因子，sFas抑制凋亡是通過對sFasL和mFasL封閉或競爭抑制起作用的〔13〕。Fas/FasL系統(tǒng)的適當(dāng)表達(dá)有助于細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，而過低或過度表達(dá)將造成組織破壞〔10〕。

3 ACS中sFas的作用機(jī)制

有研究表明，冠狀動脈粥樣斑塊由穩(wěn)定到不穩(wěn)定是造成ACS的主要原因，有關(guān)粥樣斑塊變化的機(jī)制尚不清楚〔14〕。冠狀動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性由多種因素決定，sFas的作用研究不容忽視。

sFas引起ACS的機(jī)制:①sFas由Fas基因變異形成，游離于血清中，無生物活性，可阻斷Fas配體傳導(dǎo)的信號，其水平升高可預(yù)示Fas表達(dá)抗原的增加，增高的Fas抗原與Fas配體結(jié)合可促進(jìn)巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的凋亡加速，粥樣斑塊的纖維帽變薄，從而使動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定趨于破裂，斑塊破裂可造成ACS〔15〕。②增高的sFas可阻斷Fas與Fas配體結(jié)合誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程，導(dǎo)致炎性細(xì)胞凋亡受阻，表現(xiàn)為持續(xù)激活，過度活化的T淋巴細(xì)胞一方面加速平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移而促使動脈粥樣硬化斑塊的形成，另一方面可能造成斑塊內(nèi)細(xì)胞成分如血管平滑肌細(xì)胞的破壞以致斑塊不穩(wěn)定〔16〕。③另外，凋亡的血管平滑肌細(xì)胞可產(chǎn)生凝血酶，誘發(fā)血栓形成，也會導(dǎo)致不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、猝死等嚴(yán)重心血管事件〔17〕。

4 ACS的研究現(xiàn)狀

國內(nèi)外的研究顯示，ACS患者血漿sFas明顯升高，并隨病情的加重其升高更顯著，高血漿sFas比低血漿sFas具有較高的病死率。1999年，Ohtsuka等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者血漿中sFas濃度顯著升高，而sFasL的表達(dá)沒有明顯改變。循環(huán)中sFas的濃度升高與急性心肌梗死患者血流動力學(xué)的損壞嚴(yán)重程度相關(guān)，與梗死面積無關(guān)。因而推測sFas作為急性心肌梗死患者心肌細(xì)胞凋亡的病理生理標(biāo)志起到了很大作用。近年來，Ankersmit等〔19〕又對不穩(wěn)定性心絞痛及穩(wěn)定性心絞痛患者的血漿sFas表達(dá)進(jìn)行了研究，證實了在不穩(wěn)定心絞痛患者血漿中sFas濃度明顯高于穩(wěn)定性心絞痛患者，并且首次提出血漿sFas可以作為區(qū)分穩(wěn)定性及不穩(wěn)定性心絞痛的標(biāo)志。胡司淦等〔20〕通過實驗研究得出，冠心病患者中不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死患者血清sFas水平高于穩(wěn)定性心絞痛組。

5 小結(jié)

綜上所述，F(xiàn)as/FasL系統(tǒng)在凋亡調(diào)控中起著重要作用，也是ACS發(fā)生發(fā)展過程中的重要影響因素之一。隨著對Fas/FasL系統(tǒng)、ACS概念和機(jī)制的認(rèn)識以及大量臨床試驗研究成果的積累，為人們不斷思考和探索與細(xì)胞凋亡有關(guān)的新的理想的ACS治療策略奠定了堅實基礎(chǔ)。

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