張 博 楊 洋 王廣強(qiáng) 劉 全 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院心血管疾病診療中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑均可以引起血小板減少癥?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道替羅非班所致的極重度血小板減少癥較少。本文報(bào)道1例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后應(yīng)用替羅非班(商品名欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥)導(dǎo)致的極重度血小板減少癥。

1 臨床資料

患者，女性，64歲，因間斷性心前區(qū)疼痛4年余，加重14 h入院。該患者4年前活動(dòng)后出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，每次可持續(xù)3～5 min，向后背部放散，口服速效救心丸或休息后可緩解。14 h前晨起再次出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，性質(zhì)同前，程度劇烈，伴有惡心、嘔吐、出汗，口服速效救心丸后不緩解。既往有糖尿病史、吸煙史，否認(rèn)血液系統(tǒng)疾病史、感染病史。入院查體:體溫36.5℃，脈搏65次/min，血壓95/62 mmHg，呼吸18次/min。未見(jiàn)皮膚淤點(diǎn)、淤斑，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音。心界不大，心濁音界左側(cè)最遠(yuǎn)點(diǎn)位于第5肋間左鎖骨中線(xiàn)內(nèi)0.5 cm，心率65次/min，心律規(guī)整，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音及額外心音。腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢無(wú)水腫。入院心電圖示急性下壁、右室心肌梗死。心肌損傷標(biāo)志物提示肌紅蛋白、肌鈣蛋白、CKMB水平均升高。初步診斷:冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病，急性下壁、右室心肌梗死，Killip分級(jí)1級(jí)，2型糖尿病。PCI術(shù)前:血小板169×109/L，凝血常規(guī)、肝腎功能正常;給予拜阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg頓服后，經(jīng)橈動(dòng)脈行冠狀動(dòng)脈造影顯示LM未見(jiàn)明顯狹窄;LAD近中段彌漫性狹窄約90%，D1開(kāi)口狹窄90%，前向血流TIMI 3級(jí);LCX中段彌漫狹窄，最重處狹窄約80%，前向血流TIMI 3級(jí);RCA全程彌漫狹窄，最重處狹窄約95%，前向血流TIMI 2級(jí)。側(cè)支循環(huán):無(wú)。優(yōu)勢(shì)冠脈:均衡型。RCA共植入支架2枚，術(shù)中應(yīng)用普通肝素9 000 U;術(shù)后常規(guī)抗血小板治療，予拜阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，1次/d，同時(shí)給予依諾肝素40 mg，每12 h一次;術(shù)后給予替羅非班0.12 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵入。術(shù)后第2小時(shí)出現(xiàn)明顯牙齦出血，無(wú)腹痛、腹瀉、黑便等內(nèi)出血癥狀，無(wú)新出現(xiàn)皮膚淤血淤斑。急檢血常規(guī):血紅蛋白104 g/L，血小板14×109/L。停用所有抗血小板聚集、抗凝藥物，加用質(zhì)子泵抑制劑;并給予地塞米松5 mg靜推，5 mg/d靜點(diǎn)。停藥后18 h血小板恢復(fù)至64×109/L，48 h血小板恢復(fù)至120×109/L。血小板恢復(fù)正常后繼續(xù)給予阿司匹林、氯吡格雷口服和依諾肝素皮下注射，1個(gè)月內(nèi)多次復(fù)查血小板均正常。

2 討論

血小板在PCI術(shù)后血栓形成過(guò)程中起著重要的樞紐作用，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可以阻斷血小板聚集的最終共同通道，從而減少PCI術(shù)后的血栓形成，減少缺血事件。

應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑最主要的副作用之一是血小板減少癥，發(fā)生率在0.5% ～5.6%;其中替羅非班所致的輕、重度血小板減少癥發(fā)生率分別2.3% 和0.3%，罕見(jiàn)極重度血小板減少癥。多數(shù)研究將極重度血小板減少癥定義為血小板＜20×109/L。血小板減少癥發(fā)生的平均時(shí)間在24 h，替羅非班引起的血小板減少緩解時(shí)間平均2.1 d(1～6 d)。

關(guān)于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑導(dǎo)致的血小板減少癥的病理生理學(xué)機(jī)制目前知之甚少，多認(rèn)為有以下兩種原因:(1)血液中預(yù)先存在血小板表面抗體，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可以誘導(dǎo)血小板表面GP受體的構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致產(chǎn)生新的抗原決定簇，從而被在血漿中已經(jīng)存在的抗體識(shí)別。如果患者血液中預(yù)先形成抗體和新的抗原決定簇產(chǎn)生交叉反應(yīng)，血小板可以被免疫球蛋白包裹，而被從循環(huán)中清除。(2)血小板的再分布:GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合后導(dǎo)致血小板GPⅡb/Ⅲa受體空間構(gòu)象改變，產(chǎn)生新的抗原決定簇，此抗原決定簇被肝識(shí)別，誘導(dǎo)肝攝取和從循環(huán)中清除血小板。血液中藥物濃度減少，被肝攝取的血小板可重新回到循環(huán)中〔1〕。

阿司匹林、氯吡格雷和依諾肝素都可以造成血小板減少癥。本文患者術(shù)前即開(kāi)始長(zhǎng)期應(yīng)用拜阿司匹林和氯吡格雷，血小板計(jì)數(shù)正常;血小板減少癥緩解后，繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷和依諾肝素沒(méi)有再發(fā)生血小板減少，可以排除血小板減少癥由于這些藥物誘發(fā)?；颊咄Ｖ褂盟幒笱“逶?4 h內(nèi)恢復(fù)到相對(duì)安全的范圍內(nèi)，推測(cè)是替羅非班所致血小板減少，其原因?yàn)楸酒分蠫PⅡb/Ⅲa受體拮抗劑與血小板表面GPⅡb/Ⅲa受體發(fā)生免疫反應(yīng)有關(guān)〔2，3〕。血小板減少部分是由于血小板再分布所致。在臨床工作中對(duì)于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑所致的極重度血小板減少癥要提高警惕，其所致血小板減少可發(fā)生在初次用藥的2 h內(nèi)，在用藥后2～6 h、術(shù)后8～12 h、24 h常規(guī)復(fù)查血小板，一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少應(yīng)該立即停用所有抗血小板和抗凝藥物，密切觀察血小板的變化，多數(shù)患者的血小板在短期內(nèi)可以恢復(fù)，必要時(shí)輸注新鮮血小板和應(yīng)用激素對(duì)此癥是最有效的治療手段〔4〕。

1 李月平，周玉杰，劉宇揚(yáng)，等.經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后替羅非班誘發(fā)極重度血小板減少癥二例〔J〕.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2006;14(5):315.

2 劉菁晶，王志堅(jiān)，林文華，等.替羅非班引起嚴(yán)重血小板減低1例〔J〕.臨床薈萃，2006;211(10):747.

3 高麗華，何洪月，胡亞力.1例靜脈泵入替羅非班致腎功能衰竭血小板減少病例報(bào)告〔J〕.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2008;15(6):374.

4 譚海艷，李成建.替羅非班所致血小板減少〔J〕.慢性病學(xué)雜志，2010;12(4):333.