王亞華，王亞平

近年來，高尿酸血癥（HUA）與慢性腎臟?。–KD）之間的關(guān)系已成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)。大量研究顯示，HUA是腎臟疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[1,2]。根據(jù)2000年我國各地關(guān)于HUA患病率的報(bào)道，保守估計(jì)我國約有HUA者1.2億，高發(fā)人群為中老年男性和絕經(jīng)后女性，且近年來發(fā)病人群逐漸呈年輕化，這可能與飲食結(jié)構(gòu)不合理有密切關(guān)系[3]。在HUA患者中，約10%會發(fā)生痛風(fēng)，而在有效降尿酸（UA）之前，高達(dá)40%的痛風(fēng)患者都存在明顯的腎損害。痛風(fēng)患者尸檢時幾乎100%都可發(fā)現(xiàn)腎臟損害，包括腎小球硬化、間質(zhì)性腎炎、腎孟腎炎、腎結(jié)石或腎功能不全等[4]?，F(xiàn)就HUA與腎損害的關(guān)系及合理治療做一綜述。

1 高尿酸血癥與CKD的關(guān)系

正常狀態(tài)下，人體每天要排出UA（800～1000）mg，其中70%經(jīng)腎臟排泄，其余從腸道和膽道排泄，因此腎臟是UA排泄的重要器官，如果機(jī)體內(nèi)生肌酐清除率減少5%～25%，就會導(dǎo)致HUA[5]。

HUA本身不會產(chǎn)生明顯的臨床癥狀，但可通過誘導(dǎo)高血壓、蛋白尿、內(nèi)皮功能不良、活化腎素-血管緊張素（RAS）系統(tǒng)等機(jī)制，促進(jìn)腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血UA水平的升高，可減少腎間質(zhì)小血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶的合成并促進(jìn)內(nèi)皮素1表達(dá)，從而影響腎間質(zhì)血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而通過缺血缺氧機(jī)制導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化[6]。此外，HUA還可引起局部及全身的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致趨化單核巨噬細(xì)胞粘附于受損細(xì)胞表面，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展[7]。

Padang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，慢性痛風(fēng)患者CKD的發(fā)病率高達(dá)86.3%，明顯高于正常人群（7.4%），而Toprak等[9]研究結(jié)果顯示HUA患者中CKD的患病率為15.1%，而在血UA水平正常的人群中，CKD患病率僅為2.9%。國內(nèi)學(xué)者[6]對（18～75）歲之間的4075位居民進(jìn)行橫斷面篩查也發(fā)現(xiàn)，HUA群體中的CKD患病率顯著高于正常人群，男性HUA人群CKD患病率約為正常尿酸人群1.516倍；上述研究均提示HUA與CKD的患病率密切相關(guān)，且男性比女性更易受UA的損害而發(fā)生CKD。

國內(nèi)另一學(xué)者對浙江地區(qū)2009年5月～2010年4月參加健康體檢的29234例人群進(jìn)行血清UA檢測，發(fā)現(xiàn)HUA的總體患病率10.31%，其中男性患病率顯著高于女性（14.09%vs. 2.85%）[7]。 Satirapoj等[10]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)UA水平為458μmol/L時，CKD的發(fā)病率較UA 315μmol/L增加10%（11.9% vs.1.8%）。Ohno等[11]通過對748例IgA腎病患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，HUA可加重IgA患者腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化、炎細(xì)胞浸潤損傷，是影響IgA進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HUA之所以對腎臟損傷尤為嚴(yán)重，一方面是因?yàn)槟蛩峤Y(jié)晶對腎臟小管間質(zhì)有損害作用，另一方面即便UA輕度升高也會通過炎癥作用導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)，造成高血壓、心腦血管疾病及腎臟病[12]；若不及時治療，最終可能發(fā)展為終末期腎衰竭。此外，HUA導(dǎo)致的腎損害常與心血管疾病、肥胖、高血壓、高脂血癥、糖尿病并發(fā)，是代謝綜合征的一種臨床表現(xiàn)，也是心腦血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2 尿酸代謝異常的原因

正常情況下，人體每天尿酸的產(chǎn)生和排泄基本上保持動態(tài)平衡，凡是影響血UA生成和（或）排泄的因素均可以導(dǎo)致血UA增加，導(dǎo)致HUA。

2.1 尿酸生成過多 特發(fā)性UA生成過多，見于酶缺陷導(dǎo)致嘌呤核苷酸合成加速；繼發(fā)食物中獲取過量嘌呤；嘌呤核苷酸循環(huán)增加（骨髓增生及淋巴增生性疾病、銀屑?。?；ATP分解加速（酒精攝取、組織缺氧、糖原沉積病）等。

2.2 尿酸排泄減少 原發(fā)UA排泄減少的原因見于遺傳性青少年尿酸性腎??；繼發(fā)排泄減少的原因見于慢性腎臟疾病導(dǎo)致的腎功能下降，導(dǎo)致腎小管排泄UA受到抑制（如乳酸中毒、酮癥酸中毒、酒精、先兆子癇）；及藥物抑制腎小管排泄UA（如利尿劑、環(huán)孢素A）；此外還與腎小管UA重吸收增加有關(guān)（如使用脫水劑、利尿劑、胰島素抵抗等）。

3 高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中國專家共識建議[13]，HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)是在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血UA男性＞420μmol/L或女＞357μmol/L，絕經(jīng)期后接近男性。男女參考值的差異主要是由于雌激素對尿酸代謝的影響。HUA導(dǎo)致的腎損害統(tǒng)稱為UA性腎病，臨床包括3種類型：急性尿酸性腎病，慢性尿酸性腎?。赐达L(fēng)腎?。┖湍蛩嵝阅I結(jié)石。

急性尿酸性腎?。撼Ｒ娪谥囟菻UA患者服用增加UA排出的藥物，或由于腫瘤、骨髓增生性疾病放療或化療，導(dǎo)致大量細(xì)胞壞死、核蛋白大量分解，形成繼發(fā)性HUA，這部分患者的血UA最高可達(dá)1190μmol/L，每天尿中排出的UA量可達(dá)2g。過多的尿酸超過了腎臟的清除能力，使大量UA鹽結(jié)晶沉積于腎小管及間質(zhì)內(nèi)，致使腎小管充填、堵塞，造成少尿型急性腎損傷[14]。

慢性尿酸性腎病：起病較緩，早期僅間斷出現(xiàn)鏡下血尿或少量蛋白尿，部分患者可表現(xiàn)為肉眼血尿、水腫、中度高血壓，當(dāng)遠(yuǎn)端腎小管和集合管受損時，尿液濃縮功能受損，可出現(xiàn)多飲、多尿、夜尿增多。隨著腎小球?yàn)V過率下降，可進(jìn)展為慢性腎功能不全，病理表現(xiàn)往往以間質(zhì)性腎炎為主[15]。

尿酸性腎結(jié)石：當(dāng)血UA＞774 μmol/L，尿路結(jié)石的發(fā)生率可達(dá)50%；尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎臟，則可形成腎結(jié)石導(dǎo)致慢性腎臟病，出現(xiàn)腰痛、血尿、蛋白尿、高血壓和腎功能異常等[16]。

4 高尿酸血癥腎損害的合理治療

合理治療HUA的目的在于保護(hù)腎臟。我國風(fēng)濕病學(xué)會制定的《原發(fā)性痛風(fēng)診治指南》建議[16]，無癥狀HUA以非藥物治療為主，一般不推薦使用降尿酸藥物；但經(jīng)過飲食控制血尿酸仍高于535μmol/L、有家族史或伴發(fā)相關(guān)疾病的血尿酸高于476μmol/L時，可進(jìn)行降尿酸治療。具體治療方法包括：

4.1 生活方式治療 食用低嘌呤、低熱量及堿性食物；嚴(yán)格戒飲各種酒類，禁啤酒和白酒，可適量飲紅酒；每日飲水2000ml以上；堅(jiān)持運(yùn)動，控制體重。

4.2 降血尿酸治療 ①促進(jìn)UA排泄 主要用于腎功能正常，UA排出量正常者。常用藥物包括磺吡酮、苯溴馬?。⒓永桑┑?。研究表明，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦，在抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、有效降壓的同時，也能達(dá)到降低血UA的目的。因此，高血壓伴HUA的患者可考慮選用該藥物。②抑制UA合成 主要用于腎功能正常，UA排出量增多者。首選別嘌呤醇，該藥物能夠迅速達(dá)到降低血UA而不增加UA排出量，可用于控制早中期慢性腎臟病患者的HUA，并有助于改善腎功能[17]。腎功能不全者均需采用別嘌呤醇治療，嚴(yán)重腎衰者可用半量，或1/3～1/4量。③若已發(fā)生尿毒癥者可行透析治療；腹膜透析比血液透析更能清除UA。

4.3 降尿酸藥物的新進(jìn)展 長期以來痛風(fēng)患者的HUA管理幾乎完全依賴別嘌呤醇。隨著非布司他和培格洛替酶相繼獲準(zhǔn)上市，對為不能耐受或不適別嘌呤醇治療以及別嘌呤醇治療無效的HUA患者提供了新的選擇，也標(biāo)志著降尿酸藥物研究與開發(fā)已獲得一次重大進(jìn)步[18]。①非布司他 非布司他于2008年5月在歐盟首次獲得批準(zhǔn)，2009年2月又獲得美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）批準(zhǔn)，可用于長期治療慢性痛風(fēng)患者的HUA。②培格洛替酶 培格洛替酶2010年9月在美國首次獲得批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)傳統(tǒng)降尿酸藥物（尤其是最大劑量的黃嘌呤氧化酶抑制劑）治療，但仍未達(dá)到血清UA濃度推薦控制目標(biāo)的成人慢性痛風(fēng)患者。培格洛替酶也是美國FDA迄今批準(zhǔn)用于對傳統(tǒng)降UA藥物治療無效或有醫(yī)學(xué)禁忌證的有癥狀痛風(fēng)患者的首個藥物。

5 高尿酸血癥腎損害治療注意事項(xiàng)

5.1 慎用促尿酸排泄藥物 促UA排泄藥可使尿中UA含量增高，對于存在尿路結(jié)石或慢性尿酸鹽腎病的患者要慎用，急性尿酸性腎病者禁用。在用藥期間，特別是開始用藥數(shù)周內(nèi)，應(yīng)堿化尿液并保持尿量[16]。

5.2 檢測別嘌呤醇不良反應(yīng) 別嘌呤醇不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、皮疹、藥物熱、肝酶升高、骨髓抑制等，發(fā)生率約為5%。偶見嚴(yán)重超敏反應(yīng)綜合征，表現(xiàn)為高熱、嗜酸細(xì)胞增高，毒性上皮壞死及剝脫性皮炎、進(jìn)行性肝腎功能衰竭，甚至死亡。對于皮疹等輕微反應(yīng)者應(yīng)考慮住院脫敏治療，但僅僅脫敏治療并不適用于嚴(yán)重反應(yīng)者；腎功能不全會增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)根據(jù)腎小球?yàn)V過率減量使用藥物。此外還有部分患者在長期用藥后會產(chǎn)生耐藥性，使療效降低[16]。

5.3 重視非飲食治療 不能認(rèn)為只要嚴(yán)格控制低嘌呤飲食就可以達(dá)到治療效果。因?yàn)橥庠葱脏堰蕛H占體內(nèi)總嘌呤的20%，因此低嘌呤飲食的療效有限，對于部分HUA患者，僅單純依靠飲食控制并不能達(dá)到很好的效果，需要同時配合其他治療。

[1]Bellomo G,Venanzi S,Verdura C,et al. Association of uric acidwith change in kidney function in healthy normotensive individuals[J].Am J Kidney Dis,2010,56(2):264-72.

[2]Iseki K,Oshiro S,Tozawa M,et al. Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a cohort of screened subjects[J].Hypertens Res,2001,24(6):691-7.

[3]顧勇,覃喬靜. 高尿酸血癥腎病的臨床處理策略[J]. 中國社區(qū)醫(yī)師,2011,12:17.

[4]王海燕. 腎臟病學(xué)第3版[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:1438.

[5]Miao ZM,Zhao SH,Yan SL,et al. NALP3 inflammasome functional polymorphisms and gout susceptibility[J]. Cell Cycle,2009,8(1):27-30.

[6]向月應(yīng),眭維國,鄒貴勉,等. 高尿酸血癥腎損害社區(qū)流行病學(xué)調(diào)查及其危險(xiǎn)因素分析[J]. 中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2009,11(3):195-7.

[7]黃鳳樓,刁孟元,陳學(xué)波. 29234例體檢人群血清尿酸水平的流行病學(xué)調(diào)查[J]. 中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué),2011,20(1):91-2.

[8]PadangC,Muirden KD,Schumacher HR,et al. Characteristics of chronic gout in Northern Sulawes,i Indonesia[J]. J Rheumatol,2006,33 (9):1813-7.

[9]Toprak O,CiritM,Esi E,et al. Hyperuricemia as a risk factor for contrast-induced nephropathy in patients with chronic kidney disease[J]. CatheterCardiovasc Interv,2006,67(2):227-35.

[10]Satirapoj B, Supasyndh O, Chaiprasert A,et al. Relationship between serum uric acid levels with chronic kidney disease in a Southeast Asian population[J]. Nephrology,2010,15(2):253-8.

[11]Ohno I,Hosoya T,Gomi H,et al.Serum uric acid and renal prognosis in patients with IgA nephropathy[J]. Nephrology,2001,87(4):333-9.

[12]鐘麗娜,李長貴,付正菊,等. 高尿酸血癥合并高血壓臨床分析[J].中國醫(yī)藥,2007,2(3):129-31.

[13]郭立新. 無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議-中國專家共識解讀[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2011,31(4):271-3.

[14]吳光華. 高尿酸血癥引起腎損害的臨床研究進(jìn)展[J]. 中國實(shí)用醫(yī)刊,2009,36(8):74-5.

[15]李娟. 高尿酸血癥腎病的臨床表現(xiàn)與治療現(xiàn)狀[J]. 臨床合理用藥,2012,5(28):126-7.

[16]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會. 原發(fā)性痛風(fēng)診治指南[J]. 中華風(fēng)濕病雜志,2011,15(6):410-3.

[17]周道遠(yuǎn),趙云艽,肖笑,等. 慢性腎臟病患者高尿酸血癥的治療及效應(yīng)[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2009,11(7):42-5.

[18]馬培奇. 降尿酸藥物研究進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)藥,2012,33(3):18-20.