林進 陳偉錢

●述 評

原發(fā)性干燥綜合征研究新進展

林進 陳偉錢

林進女，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任，博士，碩士生導(dǎo)師。曾赴德國呂貝克大學(xué)風(fēng)濕免疫研究所作博士后研究。現(xiàn)為浙江省醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會委員，浙江省醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)分會委員兼秘書，浙江省醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)組委員。長期從事風(fēng)濕免疫學(xué)的一線臨床和基礎(chǔ)科研工作，特別是在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、系統(tǒng)性血管炎等疾病的診治方面積累了豐富的經(jīng)驗。主持和參與國家十一五科技攻關(guān)項目子課題和浙江省科技廳、衛(wèi)生廳、教育廳等20多項課題。以第一或通信作者在國內(nèi)外發(fā)表論文30余篇。

1 pSS發(fā)病機制新進展

pSS是一種慢性炎癥性自身免疫病，可累及多個臟器，起病隱匿，發(fā)病機制至今仍不明確，目前認為與基因和環(huán)境等多種因素有關(guān)。近年來，關(guān)于發(fā)病機制的多個研究在TOP期刊上發(fā)表，現(xiàn)介紹如下。

2013年Okuma等[2]學(xué)者提出上皮細胞轉(zhuǎn)錄因子IκB-ζ的缺乏與pSS發(fā)病機制相關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)缺乏IκB-ζ的小鼠可出現(xiàn)pSS樣炎癥，表現(xiàn)為以淋巴細胞浸潤為主的淚腺炎和自身抗體產(chǎn)生。當(dāng)淚腺上皮細胞缺乏IκB-ζ時，上皮細胞凋亡增加。進一步研究發(fā)現(xiàn)上皮細胞IκB-ζ表達是通過STAT3介導(dǎo)的，提示上皮細胞功能異常是由STAT3介導(dǎo)的IκB-ζ損傷，從而激活自身反應(yīng)淋巴細胞所致。

Ⅰ型干擾素（IFN）具有廣泛的生物學(xué)功能，可防御病毒感染和激活免疫系統(tǒng)，與pSS發(fā)病機制相關(guān)。有研究表明，pSS患者外周血和唾液腺Ⅰ型IFN誘導(dǎo)基因表達升高，并與SSA/SSB抗體滴度相關(guān)，因此針對Ⅰ型IFN信號途徑的靶向治療可使外周血Ⅰ型IFN升高的pSS患者受益[3]。

意大利學(xué)者發(fā)現(xiàn)pSS患者唾液腺IL-34 mRNA和蛋白表達水平升高，其表達與CD14brightCD16+單核細胞相關(guān)，提示IL-34與pSS涎腺炎癥發(fā)病機制密切相關(guān)[4]。

毒蕈堿受體3（M3R）抗體是影響腺體細胞分泌功能的關(guān)鍵因素，與pSS患者唾液腺腺體功能障礙有關(guān)。上世紀90年代發(fā)現(xiàn)水通道蛋白（AQP）參與調(diào)節(jié)水分子的運輸，其中AQP5被證實在人類唾液腺上皮細胞表達，與唾液腺腺泡細胞分泌功能相關(guān)[5]。Lee等[6]發(fā)現(xiàn)M3R自身抗體能抑制pSS患者唾液腺細胞AQP5表達，與患者腺體分泌功能減退相關(guān)。He等[7]研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)pSS患者抗M3毒蕈堿乙酰膽堿受體多肽（M3RP205-220）抗體陽性，且該抗體陽性與患者唾液流率密切相關(guān)，提示抗M3RP205-220抗體可能具有診斷pSS的價值。

pSS患者易出現(xiàn)淋巴瘤，但具體機制不明，而pSS患者涎腺生發(fā)中心形成與淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)。Reksten等[8]發(fā)現(xiàn)涎腺生發(fā)中心形成的pSS患者存在多個基因變異，如CCL11（eotaxin）、B細胞相關(guān)AICDA、BANK1和BCL2、IL17A、ICA1、PKN1以及NF-κB途徑相關(guān)CARD8、IKBKE和TANK基因。

2 pSS最新分類標(biāo)準(zhǔn)

2012年ACR根據(jù)干燥綜合征國際臨床合作聯(lián)盟（SICCA）的隊列數(shù)據(jù)研究提出pSS新的分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，更強調(diào)客觀指標(biāo)，去除了主觀指標(biāo)，如口干、眼干等主觀癥狀。下列3項指標(biāo)中符合兩項，同時排除繼發(fā)性疾?。ㄆ渲性黾恿薎gG4相關(guān)疾病，去除了淋巴瘤），即可考慮pSS：（1）抗SSA/Ro和（或）抗SSB/La陽性，或類風(fēng)濕因子（RF）陽性和ANA滴度＞1∶320；（2）唇腺活檢病理提示灶性淋巴細胞浸潤性唾液腺炎≥1個/4mm2；（3）角結(jié)膜染色≥3分（患者近期未使用治療青光眼的滴眼液，5年內(nèi)無角膜和美容性眼瞼手術(shù)）。同時必須排除：頸、頭、面部放療史，丙肝病毒感染，獲得性免疫缺陷綜合征，結(jié)節(jié)病，淀粉樣變，移植物抗宿主病，IgG4相關(guān)疾病。

2012年ACR分類標(biāo)準(zhǔn)診斷pSS的敏感度和特異度分別為85%和97%。與2002年歐美標(biāo)準(zhǔn)（AECG）比較[9]，缺乏抗SSA和（或）抗SSB抗體的患者僅可符合2012年ACR分類診斷。但是產(chǎn)生后者的SICCA隊列中納入的pSS患者病情較輕。因此，如按照2012年ACR標(biāo)準(zhǔn)，部分病情重的患者具有以下癥狀，如低補體血癥、生發(fā)中心形成、多發(fā)性神經(jīng)病變或腮腺腫脹，可能因無干燥性角結(jié)膜炎而會被漏診[9]。

3 唾液腺超聲檢查在pSS診斷中的應(yīng)用

超聲是無創(chuàng)性、簡單、易于操作、重要的評價唾液腺的影像學(xué)工具，但2002年AECG和2012年ACR分類標(biāo)準(zhǔn)中均未包括唾液腺超聲診斷。為評價大唾液腺超聲檢查取代唾液腺造影后修訂的AECG分類標(biāo)準(zhǔn)診斷pSS的準(zhǔn)確度，Milic等[10]分別評價唾液腺超聲檢查、唾液腺造影或唇腺活檢3種不同檢查同時聯(lián)合癥狀和抗體診斷pSS的準(zhǔn)確性，結(jié)果提示，190例研究對象中有140例符合pSS的AECG診斷標(biāo)準(zhǔn)，而另外50例為非pSS患者。在這140例pSS患者中有129例（92%）唾液腺超聲檢查陽性，123例（88%）唾液腺造影陽性，93例（66%）唇腺活檢陽性。此外，140例pSS患者中有88例（63%）患者滿足超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)，85例（61%）患者滿足造影診斷標(biāo)準(zhǔn)，71例（51%）患者滿足唇腺活檢診斷標(biāo)準(zhǔn)。被歸類為非pSS患者的50例研究對象中無一例滿足以上任何一種pSS診斷標(biāo)準(zhǔn)。3種診斷標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性均高且非常相近，相應(yīng)的ROC曲線下面積分別為超聲0.99、造影0.98和唇腺活檢0.97，說明在AECG分類標(biāo)準(zhǔn)中，大唾液腺的超聲檢查可取代唾液腺造影用于診斷pSS。

法國學(xué)者進一步研究發(fā)現(xiàn)[11]，多普勒超聲波形分析和唾液腺體大小對診斷pSS價值小，而唾液腺體結(jié)構(gòu)評分（低回聲或高回聲）具有重要的診斷價值。具體唾液腺體結(jié)構(gòu)評分如下：0級：正常的唾液腺體；1級：頜下腺具有低回聲區(qū)；2級：腮腺具有多個低回聲區(qū)（＜2mm）和高回聲帶；3級：頜下腺具有多個低回聲區(qū)（2～6mm）和高回聲帶；4級：腮腺具有多個低回聲區(qū)（＞6mm）。超聲評分越高，診斷pSS可靠性越高。

4 pSS疾病活動度評價指標(biāo)

近年來，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）干燥綜合征工作組提出了疾病活動指數(shù)（ESSDAI）[12]和患者報告指數(shù)（ESSPI）[13]，并對pSS患者進行系統(tǒng)評估。近期的研究證實，ESSDAI和ESSPRI是pSS患者臨床評價的有效可靠指標(biāo)，可用于臨床試驗的療效判斷[14-15]。其中，ESSDAI包括12個項目，涉及一般癥狀、淋巴結(jié)腫大、腺體、關(guān)節(jié)、皮膚、肺、腎臟、肌肉、周圍神經(jīng)、中樞神經(jīng)、血清和生物學(xué)標(biāo)志多個方面，每個項目所占權(quán)重不同。同時根據(jù)不同程度評分，各系統(tǒng)受累的程度乘以相應(yīng)權(quán)重并累加得到總分，最高總分123分。

5 pSS治療進展

目前pSS缺乏特異性治療，現(xiàn)有治療方案包括局部和系統(tǒng)治療，目的在于減輕癥狀，預(yù)防因長期的口、眼干燥造成局部損傷，阻止疾病進展，防治該病造成的器官系統(tǒng)損害，延長患者生存期。人工唾液以及人工淚液可改善口干和眼干癥狀；M3R受體激動劑可刺激外分泌腺分泌涎液和淚液，適用于外分泌腺殘余功能尚可的pSS患者。羥基氯喹和小劑量糖皮質(zhì)激素可用于緩解患者疲勞、關(guān)節(jié)痛和肌痛等癥狀。2013年6月EUALR會議公布的RCT試驗中，120例pSS患者隨機分為羥基氯喹組和安慰劑組，24周后所有患者均使用羥基氯喹治療，隨訪至48周，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)羥基氯喹能改善pSS患者癥狀[16]。

當(dāng)pSS患者出現(xiàn)血管炎或系統(tǒng)損害時，如合并間質(zhì)性肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎小球腎炎、肝臟損害、血細胞減少和肌炎等，可使用大劑量糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑，包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等藥物。

近年來，pSS新的藥物出現(xiàn)以及臨床試驗開展，現(xiàn)介紹如下。

5.1 阿貝西普療（Abatacept） 瑞士學(xué)者觀察了Abatacept治療11例重癥pSS患者[17]，結(jié)果顯示，Abatacept雖能明顯改善臨床反應(yīng)良好患者的唾液流率（7/11），但患者總唾液分泌水平及血清總免疫球蛋白、IgG水平在治療前后無明顯變化。唾液腺組織病理學(xué)提示，局部淋巴細胞浸潤灶顯著減少；免疫組化顯示唾液腺局部FOXP3及T細胞表達水平下降。Abatacept治療pSS患者6個月雖可改善局部細胞學(xué)表現(xiàn)，但對患者唾液流率改善有限。Merimers等[18]進一步臨床試驗證實Abatacept可顯著降低15例pSS患者ESSDAI和ESSPRI評分。

5.2 貝利木單抗（Belimumab） 2012年11月ACR會議上公布了意大利學(xué)者一項Belimumab治療抗SSA/SSB陽性pSS患者的Ⅱ期臨床研究（BELISS研究）[19]，分別于第0、2、4周給藥10mg/kg，以后每4周給藥1次，觀察24周。結(jié)果顯示，19/30例（63%）患者達到臨床緩解；患者ESSDAI評分及ESSPRI評分均顯著下降，眼干、疲勞及疼痛等臨床表現(xiàn)明顯改善，血清抗SSA/SSB抗體滴度下降，血IgG、IgA、Kappa和Lambda輕鏈、RF下降，但唾液流量和淚液試驗無明顯改變。2013年6月EULAR會議上，研究者公布了新近研究成果，Belimumab治療后，pSS患者唇腺淋巴細胞浸潤性灶減少，B細胞、B/T細胞比例、BAFF表達的細胞明顯下降。進一步從組織學(xué)角度證實了Belimumab的療效[20]。

5.3 骨髓間充質(zhì)干細胞（MSC） 我國學(xué)者使用異基因MSC移植治療活動期pSS患者[21]，移植后患者疾病活動度評分明顯下降，使用糖皮質(zhì)激素劑量減少，口干、眼干癥狀改善，動態(tài)及靜態(tài)唾液流率得到部分恢復(fù)，血清球蛋白及抗SSA/SSB抗體水平明顯下降，并且無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。進一步研究表明，CXCR4/SDF1介導(dǎo)的MSC體內(nèi)遷移至受損唾液腺組織，以及MSC促進Treg/Th17細胞亞群平衡誘導(dǎo)的免疫耐受參與了MSC移植對動物模型及pSS患者的治療。因此，MSC移植治療pSS具有一定的臨床應(yīng)用前景。

5.4 利妥昔單抗（Rituximab） 近期美國學(xué)者用Rituximab治療12例pSS患者[22]，在第1、15天分別給予Rituximab 1g，隨訪52周后未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)?；颊咂７涂诟稍诘?6周時有部分改善，但淚液和唾液腺客觀指標(biāo)無改善。Rituximab治療后B細胞恢復(fù)時，主要以過渡性B細胞為主，缺乏記憶B細胞。血清B細胞活化因子水平在治療后顯著上升，而血SSA/SSB和M3R受體抗體水平無明顯變化，提示Rituximab治療pSS患者能有效清除B細胞，無明顯不良反應(yīng)，但僅有部分臨床療效。

Gottenberg等[23]對74例伴有系統(tǒng)損害的pSS患者給予Rituximab1g×2次或375 mg/m2×4次，隨訪5年。47例（60%）患者經(jīng)Rituximab治療后好轉(zhuǎn)，ESSDAI評分從11降至7.5，糖皮質(zhì)激素劑量從17.6mg/d降至10.8mg/d。41例患者需要再次Rituximab治療。出現(xiàn)3例嚴重感染，2例癌癥相關(guān)死亡。該項研究顯示，疾病活動強且伴有系統(tǒng)損害的pSS患者更能從Rituximab治療獲益。

6 總結(jié)

近年來人們對pSS發(fā)病機制有新認識。2012年ACR新分類標(biāo)準(zhǔn)的公布和唾液腺超聲檢測的應(yīng)用，對pSS患者的診斷和治療產(chǎn)生了重大的影響。新的藥物不斷涌現(xiàn)以及大量臨床試驗的開展，將使臨床醫(yī)師和患者獲得更多的選擇，然而藥物的療效和安全性仍有待證實。

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2013-06-29）

（本文編輯：嚴瑋雯）

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科