楊 瑾，于 鋒

中國藥科大學臨床藥學教研室，南京 210009

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種以骶髂關節(jié)炎為標記性特點，以中軸關節(jié)慢性炎癥為主要臨床表現(xiàn)，也可累及內(nèi)臟及其他組織的慢性、進行性、系統(tǒng)性炎性風濕性疾病，嚴重者可發(fā)生脊柱畸形和關節(jié)強直，甚至導致殘疾。AS發(fā)病隱襲，最初的表現(xiàn)僅為慢性腰背痛，一般5～10年后直到脊柱結(jié)構嚴重破壞表現(xiàn)出放射學變化和明顯的骶髂關節(jié)炎時才能夠確診[1]。目前用于治療AS的藥物主要有四類:非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情藥物（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素和生物制劑[2]。非甾體抗炎藥從20世紀50年代就被推薦用于治療AS，但對于其合理使用還一直存在疑問。醫(yī)藥學專家們對于NSAIDs的研究也從未間斷，本文將近幾年有關NSAIDs治療AS的研究結(jié)果進行綜述，擬為臨床的合理使用提供參考。

1 NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用

2005年之前，共有8項隨機、安慰劑對照試驗支持用傳統(tǒng)NSAIDs或昔布類藥物治療AS患者的疼痛癥狀[3-10]。其中有3個試驗比較了傳統(tǒng)NSAIDs和昔布類以及安慰劑的作用，證明NSAIDs和安慰劑相比，在短時間內(nèi)（6周）可以改善脊柱、外周關節(jié)的疼痛和功能。昔布類藥物對于脊柱疼痛和功能的改善也同樣有效，但對于AS患者的外周關節(jié)炎的作用還未見專門研究的報道，而所有研究都排除了活動期外周滑囊炎的患者。一項研究依托考昔用于伴隨有慢性外周關節(jié)炎和僅有脊柱疾病的AS患者的事后分析指出，有關節(jié)炎的患者脊柱反應率比較差[11]。

NSAIDs的作用機制基本相同，幾乎都是通過與環(huán)氧化酶（COX）結(jié)合，掩蓋酶的活性中心，從而阻斷了該酶催化的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的代謝過程，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎和解熱作用[12]。根據(jù)對COX的抑制特性將NSAIDs分為四類:第一類為COX-1傾向性抑制劑，如小劑量腸溶性阿司匹林；第二類為非選擇性COX抑制劑，如吲哚美辛、雙氯芬酸等；第三類為選擇性COX-2抑制劑，如美洛昔康等；第四類為COX-2特異性抑制劑，如羅非昔布、塞來昔布等。

保泰松是第一個廣泛應用的NSAIDs，療效良好，但是毒性限制了其長期應用。盡管第二類NSAIDs的毒性較小，但胃腸道不良反應較大。這種不良反應是由于該類NSAIDs抑制了胃腸黏膜的環(huán)氧化酶-1（COX-1）的活性所致，可以通過合用胃黏膜保護劑如米索前列醇、H2受體阻斷劑和質(zhì)子泵抑制劑來減輕。與傳統(tǒng)的NSAIDs藥物（萘普生、雙氯芬酸、布洛芬等）相比，新型NSAIDs如昔布類（塞來昔布）、昔康類（美洛昔康）能夠明顯減輕上述嚴重胃腸道并發(fā)癥。一項包含8個雙盲對照的臨床試驗的薈萃分析結(jié)果表明，新型NSAIDs臨床療效與傳統(tǒng)的NSAIDs效應相當，但能夠明顯減輕胃出血、穿孔、梗阻等嚴重并發(fā)癥的發(fā)病率[13]。昔布類和NSAIDs的心血管不良反應也日益引起了人們的重視，用羅非昔布治療大腸息肉的研究數(shù)據(jù)表明，經(jīng)過18個月的羅非昔布慢性劑量治療能增加嚴重血栓事件，包括心肌梗死或中風的危險性，這也導致了羅非昔布撤出市場。一項預防癌癥的初步研究數(shù)據(jù)表明，塞來昔布和安慰劑相比也能增加心血管事件的發(fā)生率，伐地昔布與增加冠狀動脈搭橋術患者嚴重心血管事件的作用有關[14]。一項阿茲海默綜合癥（Alzheimer）抗炎預防研究數(shù)據(jù)指出，萘普生組比安慰劑組增加了50%的心血管危險性，此后的一系列研究也表明，不僅僅昔布類有增加心血管事件的危險性，傳統(tǒng)的NSAIDs藥物也都有這種不良反應，應該引起注意。

2 臨床試驗的最佳療程的確定:長期更宜

NSAIDs對于AS患者的短期作用很容易檢測，因為安慰劑對于AS患者功能改善短期內(nèi)基本沒有作用。最近一項雙盲、安慰劑對照試驗比較了兩種NSAIDs即塞來昔布（COX-2抑制劑）、酮替芬和安慰劑的作用，在NSAIDs組觀察到了顯著的功能改善（P=0.05和P=0.0006），安慰劑組沒有作用[9]。研究同種NSAIDs不同劑量之間的療效差異或不同NSAIDs之間的療效差異，遠比評價NSAIDs與安慰劑之間的差異困難的多。一周的治療時間即可評價NSAIDs的療效，但是6周的治療時間并不足以評價不同劑量NSAIDs的療效。

1989年一項為期兩周的雙盲、對照臨床試驗研究了希莫洛酚治療 AS 的最佳劑量（5、10、20、30 mg·d-1）[15]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療第一周結(jié)束時，20 mg 希莫洛酚的有效率最高，但第二周治療結(jié)束時不同的劑量的療效沒有明顯差異，無法確定最佳劑量。隨后法國的研究者進行了一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床研究，觀察了美洛昔康治療AS短期（6周）和長期（1年）臨床療效和耐受性[16]。研究者將入選病人分成四組∶安慰劑對照組（n=121）、吡羅昔康20 mg·d-1組（n=108）、美洛昔康 15 mg·d-1組（n=120）和美洛昔康 22.5 mg·d-1組（n=124）。所有患者連續(xù)服用1年，分別在服用藥物或安慰劑1、3、6、13、26、39、52周對臨床療效進行評價。患者疼痛評分和/或總體疾病活動度和/或功能障礙改善50%以上定義為有效。整個治療期間的患者退出治療率用于評估療效和毒性。4組患者間除安慰劑對照組患者年齡稍小外，其他人口學數(shù)據(jù)和臨床參數(shù)間沒有顯著差異。中斷治療的主要原因是無效和不良反應。實驗結(jié)果顯示，無論何種原因在一年后中斷治療退出試驗的人數(shù)以安慰劑對照組最高，美洛昔康22.5 mg 組最低，結(jié)果具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），而這些結(jié)果在6周時都無法觀察到。單獨從藥物的有效性上來說，6周的資料已經(jīng)完全可以證明美洛昔康是有效的，并且可以得出美洛昔康15mg·d-1是最佳劑量。但是如果考慮到在治療過程中因為無效或者藥物的不良反應而終止治療的比例，則52周的資料更為充分，治療52周的資料表明，美洛昔康22.5 mg·d-1組終止治療的比例明顯低于15mg·d-1組和吡羅昔康20 mg·d-1組。因此，在比較兩種NSAIDs或同種NSAIDs的不同劑量之間的療效和耐受性差異時，進行為期1年的臨床觀察更合適。

3 持續(xù)使用NSAIDs能減慢AS放射學進展

放射影像學檢查如X線片、CT、MRI是AS診斷的關鍵，放射學進展可以反映AS患者結(jié)構損傷的進展。為了比較長期、持續(xù)的使用NSAIDs和僅僅“按需”使用NSAIDs的AS患者的放射學進展有何差異，科學家們進行了一個為期兩年的隨機、對照試驗[17]。方法:將曾經(jīng)參與為期6周的比較塞來昔布、酮替芬和安慰劑療效的隨機、雙盲、對照試驗的215名AS患者隨機分成兩組，一組持續(xù)應用NSAIDs治療兩年，一組按需使用兩年。所有患者開始都使用塞來昔布100mg，bid，可以增加劑量到200mg，bid或者換用另一種NSAIDs藥物，但要維持相同的治療方案。一位對治療方案和對放射照片順序不清楚的觀察者，通過腰椎和頸椎的放射照片以及修訂版斯托克AS脊柱評分（mSASSS），對患者身體結(jié)構的改變進行評估。數(shù)據(jù)分析包括三方面的組間對照:①影像學進展評分（使用Mann-Whitney U test）；②反映AS癥狀和體征變量的時間均值（使用線性回歸分析）；③特定不良反應報告的頻率（使用卡方檢驗或Fisher’s exact test）。結(jié)果:持續(xù)治療組的111例患者中有76例、按需治療組的104例患者中有74例完成了放射學檢查；兩組間反映癥狀和體征的參數(shù)沒有顯著性差異；持續(xù)治療組塞來昔布的日劑量（±s）為（243±59）mg，按需治療組為（201±93）mg，兩組日劑量值有顯著性差異。兩年的放射學進展結(jié)果顯示按需治療組進展（＞0單位）的比例（45%）更大，持續(xù)治療組為22%。實際上，在整個范圍內(nèi)，按需治療組放射學進展的曲線一直在持續(xù)治療組的左邊，反映放射學進展水平一直比較高。持續(xù)治療組的放射學進展（±s）為（0.4±1.7）單位，按需治療組的為（1.5±2.5）單位（P=0.002）。期間兩個治療組疾病活動都很穩(wěn)定，按需治療組的值稍微高點，但沒有統(tǒng)計學差異。組間放射學進展差異在調(diào)整放射性損傷或疾病活性變量和疾病活性參數(shù)的時間均值的基線值，以及歸咎于丟失的數(shù)據(jù)后沒有消除。不過持續(xù)治療組的相關不良反應發(fā)生率比按需治療組高（例如高血壓是9%vs 3%，腹部疼痛是11%vs 6%，消化不良是41%vs 38%），但沒有統(tǒng)計學差異。結(jié)論:連續(xù)使用NSAIDs能減緩AS患者的放射學進展，而不會增加毒性。

另有科學家認為這個結(jié)論有一定的誤區(qū)[18]。盡管沒有統(tǒng)計學差異，按需治療組的疾病嚴重程度基線要比持續(xù)治療組高，包括mSASSS放射學損傷評分，后者的相關性很大，特別是基線放射學損傷已在AS患者的縱向分析中被確定作為后期放射學損傷的唯一預測指標。另外，按需治療組的夜間疼痛和醫(yī)生的全面評估值的時間均值也更差，因此組間的差異可能是由于隨機不充分以致按需治療組患者的疾病更嚴重，從而導致結(jié)果的差異。還有COX-2在成骨細胞中持續(xù)表達，COX-2基因剔除的小鼠和使用COX-2抑制劑治療的小鼠減少了骨痂形成[19]，塞來昔布日劑量的不同也可能導致結(jié)果的不同。那么，持續(xù)使用NSAIDs到底能否減緩AS患者的放射學進展呢？

近期德國的一項臨床試驗還是肯定了NSAIDs在AS放射學進展中的作用[20]。164名可獲取基線期和隨后兩年隨訪放射照片和NSAIDs使用記錄的中軸性脊柱關節(jié)炎患者[88名AS和76名無放射學改變的脊柱關節(jié)病患者（SpA）]被納入分析研究。脊柱射線照片由兩名讀片人依據(jù)mSASSS按隱匿隨機順序進行評分。按照NSAIDs使用劑量和時間長短來計算使用指數(shù)。結(jié)果顯示，AS患者中高NSAIDs攝入（NSAIDs指數(shù)≥50）發(fā)生定義為mSASSS惡化≥2個單位的顯著放射學進展的可能性相對于低NSAIDs攝入患者（NSAIDs指數(shù)＜50）小:OR=0.15，95%CI 0.02～0.96，P=0.045（調(diào)整基線期結(jié)構損傷、升高的C反應蛋白和吸煙狀態(tài)后）。這個作用在有基線期韌帶骨贅和CRP升高的患者中格外明顯:低NSAIDs攝入患者的平均mSASSS評分為4.36，高 NSAIDs攝入患者為 0.14，P=0.02。在無放射學改變的中軸性SpA患者中，高、低NSAIDs攝入組之間的放射學進展沒有統(tǒng)計學差異。

4 急性期反應指標升高的AS患者使用NSAIDs連續(xù)治療更受益

強直性脊柱炎（AS）可能導致部分患者骨刺形成和融合。這些過程可以導致脊柱的活動性受到損害，從而降低病人進行日?；顒拥哪芰Σ⒖赡車乐赜绊懮钯|(zhì)量[21]。因此，防止脊柱結(jié)構損傷的進展是治療成效的重要目標。一項臨床研究顯示，持續(xù)使用NSAIDs比按需使用NSAIDs能減慢AS患者的脊柱放射學進展。這個發(fā)現(xiàn)最近得到了觀察性群體學研究結(jié)果的證實。能預測AS放射學進展的指標很少。目前已確信有放射學基線期損傷的患者隨著時間的增長將出現(xiàn)放射學進展[22]。此外，金屬蛋白酶-3是一個獨立預測放射學進展的指標[23]。最近在GESPIC群體學研究以及在加拿大的研究顯示，升高的C反應蛋白（CRP）也顯示是一個積極的放射性進展的預測指標[24]。

慢性NSAIDs治療往往擔心其胃腸道和心血管毒性，所以患者往往傾向于短期低劑量使用。但是，NSAIDs被推薦作為一線治療藥物全劑量、長時間使用[25]。一旦患者開始使用腫瘤壞死因子阻斷劑，NSAIDs往往減少劑量，可“按需”使用或完全停用。故確定哪些患者在放射學進展方面可能從長期治療中獲益最多非常重要。在類風濕關節(jié)炎治療中，治療靶向指南已經(jīng)制定了終止炎癥的目標，以防止結(jié)構破壞，從而使功能正?；瑑?yōu)化生活質(zhì)量[26]。但在AS中，這樣的目標很難確定，因為癥狀和體征與放射性損傷之間沒有明確的、有證據(jù)的關系。這也給我們提出了一個疑問，是否存在可以確定這樣一個靶向的潛在方法。

研究者對前期比較持續(xù)使用NSAIDs和“按需”使用NSAIDs對高CRP、高紅細胞沉降速率（ESR）、高ASDAS或高BASDI的亞群抑制放射學進展的作用作了事后分析[27]。將時間平均（ta）CRP（＞5 mg·L-1），ta-ESR（＞12 mm·h-1），ta-BASDAI（＞4），ta-ASDASCRP（＞2.1）和 ta-ASDAS-ESR（＞2.1）設計為高亞組。根據(jù)NSAID使用情況（持續(xù)還是按需使用）將亞組進一步分組。150名參加者隨機分成連續(xù)治療組（76例）和按需治療組（74例），且有完整的X光片。結(jié)果ta-CRP升高、ta-ESR升高，高ta-ASDAS-CRP或高ta-ASDAS-ESR的患者持續(xù)使用NSAIDs治療減緩放射學進展的作用更明顯。高、低BASDAI參與者之間沒有發(fā)現(xiàn)這樣的作用。此外，ta-ESR升高的參與者（不論是否治療），結(jié)構進展速度比ta-ESR正常的患者快?；貧w分析表明，連續(xù)使用NSAIDs能中和炎癥（高ta-ESR）的負面影響。結(jié)論:急性期反應指標（ESR和CRP）升高的患者似乎從連續(xù)NSAIDs治療中獲益更多。對急性期反應指標升高的患者連續(xù)使用NSAIDs治療可能使這些藥物的利弊比率更高。

5 依托考昔:最經(jīng)濟的NSAIDs治療藥物

為了評估依托考昔（etoricoxib，90mg）相對于塞來昔布（celecoxib，200 mg/400 mg）和非選擇性 NSAIDs萘普生（1000 mg）以及雙氯芬酸鈉（150 mg）在 AS初期治療的成本效益，英國和挪威分別于2010年和2011就以上藥物進行了藥物經(jīng)濟學評價[28-29]。評價方法大致相同，均采用提前制定的Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)換模型，來自不同研究的數(shù)據(jù)，依據(jù)貝葉斯綜合決策建模的方法，合在一起并轉(zhuǎn)化成直接的費用和質(zhì)量調(diào)整生命年。兩項評估得出相同的結(jié)果:在30年的時間范圍內(nèi)，依托考昔比其他治療方法多出0.4個質(zhì)量調(diào)整生命年。在這兩個國家每個質(zhì)量調(diào)整生命年患者愿意支付的費用范圍內(nèi)，依托考昔是最經(jīng)濟的治療方式。

6 結(jié) 語

非甾體抗炎藥不僅能改善強直性脊柱炎患者的疼痛癥狀和功能，而且連續(xù)使用還能延緩放射學進展，特別是對于急性期反應指標高的AS患者，所得的益處可能要大于連續(xù)使用NSAIDs帶來的不良反應的風險。比較兩種NSAIDs或同種NSAIDs不同劑量組之間的療效和耐受性差異時，進行1年的臨床觀察更合適。有研究表明，腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑能快速將升高的CRP恢復至正常水平，但卻不能延緩放射學進展[30]，提示強直性脊柱炎可能存在對于NSAIDs敏感的獨立炎癥機制，因此下一步評估NSAIDs聯(lián)合TNF-α用于CRP升高的AS患者的最佳使用方法將很有意義。

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