王聞珠

江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心，南京 210002

滴眼劑系指由藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無菌液體制劑，是臨床上使用較多的一種眼用制劑，含量、可見異物、滲透壓摩爾濃度、pH值、無菌等是其重要的質(zhì)量指標。正因為眼用制劑用藥部位的特殊性，目前對其質(zhì)量、安全性要求已逐漸向注射劑方向發(fā)展[1]。

自《中國藥典》（2010年版）和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂，簡稱新版GMP）實施以來，如何確保眼用制劑的無菌性以及多劑量眼用制劑采用無菌工藝生產(chǎn)的必要性等問題一直是眼用制劑生產(chǎn)企業(yè)最為關(guān)注的焦點。隨著2012年4月國家食品藥品監(jiān)督管理局對眼用制劑實施新版GMP期限的進一步明確，大多數(shù)滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)已開始著手進行實施新版GMP的改造。筆者曾參加了江蘇省20多家眼用制劑生產(chǎn)企業(yè)的專題調(diào)研，了解到相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)的基本情況以及實施新版GMP面臨的一些普遍和共性的問題，現(xiàn)從技術(shù)和法規(guī)角度，從滴眼劑按照無菌工藝生產(chǎn)的必要性、實施新版GMP面臨的問題等方面做一簡要探討，旨在為滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)實施新版GMP提供參考。

1 按照無菌工藝生產(chǎn)滴眼劑的必要性

1.1 法規(guī)規(guī)定

新版GMP附錄1明確規(guī)定，無菌藥品是指法定質(zhì)量標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，而《中國藥典》（2010年版）眼用制劑通則中明確規(guī)定，滴眼劑為一無菌制劑，并要求進行無菌項目的檢查并符合規(guī)定?！端幤稧MP指南》無菌藥品分冊中明確將滴眼劑的生產(chǎn)納入按無菌藥品管理的范疇，并強調(diào)采用無菌工藝來減少可能引起的微粒、微生物和內(nèi)毒素的潛在污染[2]。

1.2 眼部用藥要求

眼睛是人體最重要的感覺器官，對眼睛任何程度的損傷和刺激，都會使人的生活、學習、工作受到影響。2006年博士倫、眼力健公司生產(chǎn)的眼用護理液發(fā)生的一系列染菌事件也給業(yè)界敲響了警鐘[3]:作為直接作用于眼部的滴眼劑，其無菌要求是關(guān)系到藥品質(zhì)量、確?；颊哂盟幇踩闹匾|(zhì)量指標。

無菌藥品的生產(chǎn)工藝一般分為最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝。由于目前滴眼劑瓶材質(zhì)多為低密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯類等，在高溫下易變形，因此滴眼劑一般不能采用最終滅菌工藝，需要采用非最終滅菌的無菌生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)。

2 滴眼劑實施新版GMP的現(xiàn)狀及面臨的問題

2.1 人員素質(zhì)

對于無菌藥品的生產(chǎn)而言，人員的態(tài)度和素質(zhì)是實施GMP的關(guān)鍵，尤其對采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品。從調(diào)研情況看，全省18家滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)中，60%的企業(yè)未生產(chǎn)過無菌藥品，僅20%的企業(yè)生產(chǎn)過非最終滅菌的無菌藥品，大多數(shù)滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員無菌保證意識較薄弱，對無菌操作的高風險性認識不足。甚至尚有部分企業(yè)認為對于多劑量的非創(chuàng)傷用滴眼劑，因產(chǎn)品內(nèi)加有抑菌劑且產(chǎn)品在普通環(huán)境下多次使用，沒必要按照無菌藥品進行管理。

2.2 廠房設施和設備

我省目前滴眼劑的制備工藝主要有3種:一是采用進口的吹灌封一體機（制瓶、灌藥、封口）在萬級背景下進行生產(chǎn)；二是進口無菌滴眼劑瓶在B+A的環(huán)境下進行無菌灌裝；三是外購內(nèi)包材在十萬級、萬級或萬級背景下的局部百級環(huán)境下進行灌裝，還有部分企業(yè)的滴眼劑生產(chǎn)線與其他非無菌藥品如滴耳劑、滴鼻劑共線生產(chǎn)。由于前兩種生產(chǎn)方式投資大、生產(chǎn)成本較高，我省約90%的企業(yè)采用第三種制備工藝生產(chǎn)，雖然藥液也經(jīng)除菌過濾，但并不符合新版GMP中關(guān)于無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的相關(guān)要求。也有部分企業(yè)反映，在萬級背景下的局部百級環(huán)境下生產(chǎn)的產(chǎn)品，按照《中國藥典》（2010年版）進行無菌檢查也符合規(guī)定，但由于無菌檢查為抽樣檢查，微生物污染在藥品中并非均勻分布，而且用于無菌檢查的培養(yǎng)基又有一定的選擇性，檢查結(jié)果往往不能代表整批產(chǎn)品的微生物污染情況，用無菌檢查結(jié)果評價整批產(chǎn)品的無菌性則存在局限性。

此外，還有個別企業(yè)的滴眼劑尚未開展無菌檢查工作，甚至還不具備無菌檢查室等硬件設施和設備。

2.3 內(nèi)包材

滴眼劑瓶為直接接觸藥品的包裝材料，國內(nèi)的生產(chǎn)環(huán)境一般在三十萬級、十萬級或萬級背景下，無菌、可見異物等難以達到《中國藥典》（2010年版）的無菌要求；由于材質(zhì)限制又不耐受濕熱或干熱滅菌，大多數(shù)企業(yè)采用注射用水清洗、隧道烘箱低溫烘干、臭氧滅菌等工藝處理，難以保證內(nèi)包材的無菌。最近也有不少企業(yè)嘗試采用輻照滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌等方式對內(nèi)包材進行滅菌處理，但未對其滅菌工藝進行充分的確認和驗證，亦未對輻照劑量、環(huán)氧乙烷滅菌后殘留量等進行檢測，未對滅菌后的包材存放的有效期限和在無菌生產(chǎn)環(huán)境下包材的轉(zhuǎn)移條件等進行確認。

2.4 原輔料

用于生產(chǎn)滴眼劑的原輔料主要有化學藥品、中藥細粉、生物制品以及滲透壓、pH值調(diào)節(jié)劑、抑菌劑等，大多為普通級別原輔料。目前，大多數(shù)企業(yè)未在對物料進行風險分析的基礎上建立微生物限度標準，亦未對除菌過濾前的微生物負荷（污染水平）進行監(jiān)控；部分原料如中藥細粉的滅菌工藝尚在建立和研究中[1]。

抑菌劑是廣泛使用在多劑量滴眼劑產(chǎn)品中的一種輔料，用于降低藥品開封后、反復使用過程中被微生物污染的風險。常用的抑菌劑主要有硫柳汞、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、羥苯乙酯等[4]，其主要是通過干擾微生物有機體的產(chǎn)生、繁殖和新陳代謝來發(fā)揮抑菌作用[5]。但不少企業(yè)對抑菌劑的使用存在一定的認識誤區(qū)，如把抑菌劑和滅菌劑等同起來，認為加入抑菌劑后就不必進行生產(chǎn)全過程中的無菌控制；對抑菌劑的安全性和有效性認識和研究不充分，僅關(guān)注其抑菌作用，未重視其在臨床使用中的毒性反應及對眼組織的損傷[5]等安全性問題。

3 建 議

3.1 加強人員的培訓和考核

加強滴眼劑企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員的新版GMP、無菌操作技能、微生物學、更衣技術(shù)、污染控制等的培訓，使其充分地認識到無菌操作的重要性，并始終按照無菌技術(shù)進行生產(chǎn)操作；對進入高風險操作區(qū)進行關(guān)鍵操作的人員，應進行資質(zhì)確認、更衣確認以及無菌區(qū)行為規(guī)范等一系列理論和實踐的考核，待合格后方可獨立進行關(guān)鍵操作，并定期通過如培養(yǎng)基模擬灌裝、日常的微生物監(jiān)控等評估。通過培訓和考核，促進企業(yè)相關(guān)人員建立良好的質(zhì)量保證意識，規(guī)范無菌操作行為，正確認識和處理生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的任何偏差等。

3.2 加強內(nèi)包材的管理

一是嚴格供應商審查，加強滴眼劑瓶的源頭管理。要求供應商的生產(chǎn)環(huán)境應與產(chǎn)品的生產(chǎn)流程、生產(chǎn)環(huán)境及質(zhì)量要求相適應，如瓶體至少在十萬級的潔凈環(huán)境下成型、在百級層流下收集和包裝等；與供應商簽訂書面的質(zhì)量協(xié)議，明確滴眼劑瓶的質(zhì)量控制要求，如控制原料中的異物及熔融在滴眼劑瓶上的燒焦黑點的數(shù)量和大小、確認內(nèi)包材包裝的密封性、明確內(nèi)包裝形式及運輸過程中的注意事項等。

二是選擇適合的滅菌方式。不管是企業(yè)自行滅菌還是委托相關(guān)單位進行，不管是采用環(huán)氧乙烷還是輻射滅菌等滅菌方式，均應對滅菌設備及滅菌工藝進行確認和驗證，確認其滅菌效果；在滅菌過程中，不僅要監(jiān)控滅菌工藝參數(shù)、監(jiān)測滅菌劑的殘留物，還應考慮到對操作人員的安全和環(huán)境等的保護問題。由于內(nèi)包材的滅菌方式會影響到產(chǎn)品的質(zhì)量指標，如玻璃酸鈉滴眼液內(nèi)包材若采用電子束輻射滅菌會導致產(chǎn)品的黏度下降，因此還須進行相容性試驗，確認滅菌方式不會對藥液的黏度、含量、穩(wěn)定性等質(zhì)量指標產(chǎn)生影響。

三是加強制劑生產(chǎn)中的質(zhì)量控制。隨著潔凈級別提高，以“分層脫包裝”的方式進入A級區(qū)，采用經(jīng)除菌過濾的去離子風吹洗的方法，去除塑料容器內(nèi)的帶電異物，并通過驗證確認清洗的效果及包材存放的有效期限。

3.3 加強生產(chǎn)和使用環(huán)節(jié)中的無菌控制

一是通過規(guī)范人員的無菌操作、控制所用原輔料微生物污染水平和內(nèi)包材的清洗、滅菌、轉(zhuǎn)運以及監(jiān)控生產(chǎn)環(huán)境等，確保產(chǎn)品的無菌性，并通過定期的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗進行確認。

二是關(guān)注產(chǎn)品的密封性，如選擇滴眼劑瓶時，應選擇瓶體口部和瓶嘴的插入部以及瓶蓋擰緊時瓶嘴和瓶蓋內(nèi)頂部凸出部吻合度較好的內(nèi)包材；生產(chǎn)過程中應通過進行開瓶扭矩的測試和真空泄露檢測試驗，確認產(chǎn)品的密閉性；必要時，通過加裝有CCD探頭的自動剔除裝置，將生產(chǎn)過程中密封性不符合要求的產(chǎn)品進行自動剔除。

三是規(guī)范滴眼劑正確的使用方法，如用藥前要先行洗手，用藥時不要使眼藥水瓶口接觸眼瞼及睫毛[6]；使用完畢應及時擰緊瓶蓋，盡可能避免使用環(huán)節(jié)的二次污染。

3.4 規(guī)范抑菌劑的使用和質(zhì)量控制

《中國藥典》（2010年版）新增的附錄ⅪⅩ N“抑菌劑效力檢查法指導原則”中明確規(guī)定，制劑中抑菌劑的量應為最低有效量，其有效濃度應低于對人體有害的濃度。對于添加抑菌劑的滴眼劑，不僅要重視其臨床使用產(chǎn)生的眼表毒性等副作用，還要關(guān)注抑菌劑的種類和用量，按照藥典抑菌劑效率檢查的方法確定抑菌劑的最小有效濃度，并對其含量進行測定，確保使用的抑菌劑濃度最低但又能發(fā)揮其抑菌作用。因此，企業(yè)有必要將滴眼劑中抑菌劑的含量測定方法及限度標準列入產(chǎn)品的質(zhì)量標準，并將產(chǎn)品的抑菌效力檢查納入產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃內(nèi)。

近幾年，國內(nèi)外均有一些不添加抑菌劑的多劑量滴眼劑上市，主要為抗生素類眼用制劑，如左氧氟沙星滴眼液，這類制劑從根本上消除了抑菌劑對眼睛的損害，將成為滴眼劑今后可能的發(fā)展趨勢[7]。

綜上所述，從調(diào)研情況看，目前大多數(shù)滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)要達到新版GMP無菌藥品的標準，將面臨對廠房設施、設備等進行全方位的改造，生產(chǎn)工藝和內(nèi)包材滅菌工藝等的變更，相關(guān)管理文件的建立，人員的培訓等，故資金的投入和管理成本的增加與滴眼劑本身能產(chǎn)生的利潤相差較大，建議相關(guān)部門在技術(shù)指導、注冊批準、藥品定價等多個環(huán)節(jié)加以支持，同時鼓勵企業(yè)加大研發(fā)力度，優(yōu)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，使更多療效確切、安全性高的滴眼劑用于臨床。

[1]趙紅菊，趙雙春.眼用制劑執(zhí)行GMP（2010）面臨問題分析[J]. 機電信息，2012，11（329）:17-9.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.無菌藥品:藥品GMP指南 [S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2011:1.

[3]寧黎麗，邵 穎.對眼用制劑無菌要求和滅菌工藝的思考[J]. 中國新藥雜志，2008，17（9）:800-2.

[4]張 璐，涂家生.注射劑和滴眼劑中抑菌劑和抗氧劑的添加及檢測[J]. 藥學與臨床研究，2012，20（2）:137-41.

[5]寧黎麗.眼用制劑研發(fā)過程中應關(guān)注抑菌劑的合理使用和質(zhì)量控制[J]. 中國藥學雜志，2007，42（23）:1836-8.

[6]葉 鳳，許 洋.滴眼劑的正確使用及注意事項[J].臨床合理用藥，2011，3（4）:6-7.

[7]寧黎麗，趙德恒.對多劑量眼用制劑不添加抑菌劑的思考[J]. 中國新藥雜志，2009，18（7）:589-91.