程俊美 關(guān)真民 謝峰

山東菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校病理學(xué)教研室

根據(jù)腫瘤干細胞理論，認為胃癌的發(fā)生與干細胞的突變有關(guān)。Kirchner等[1]認為胃癌起源于胃干細胞，這些干細胞從胚胎發(fā)育開始保持在一個未分化的狀態(tài)，或是起源于成熟細胞的去分化，成熟細胞的去分化可以使細胞回到具有增生和更新潛能的胚胎細胞類型。一般認為，胃的干細胞位于腺體峽部，干細胞通過向不同種類的前體細胞分化，并向上向下雙向遷移，最終分化形成胃的各種腺體細胞，即壁細胞、主細胞、黏液細胞和內(nèi)分泌細胞[2]，這種特性在維持胃黏膜更新及保持組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著重要作用。分化的胃上皮細胞衰老脫落，更新快，只需要24～72h；而1個正常細胞發(fā)生腫瘤性轉(zhuǎn)化至少需要發(fā)生4～7個突變，包括多個癌基因的激活和抑癌基因的失活等，這需要幾年甚至幾十年時間。而干細胞是一直存在的，故突變?nèi)菀自诟杉毎蟹e累。用放射線誘導(dǎo)突變?nèi)祟愲[窩細胞發(fā)生表型變化大約需1年時間，1年正好是單一突變的干細胞增生形成腫瘤的時間[3]。所以胃干細胞可能是基因突變和積累的靶細胞，并可能在胃癌的最早期階段發(fā)揮重要作用。但是由于缺乏特異性標志，不了解調(diào)節(jié)胃干細胞增殖分化的分子通路，目前還沒有理想的技術(shù)可以分離純化人類胃干細胞[4]。因此這也就成為目前的研究熱點。

在正常情況下，組織特異性干細胞產(chǎn)生適應(yīng)其微環(huán)境的特定組織細胞類型，胃干細胞在正常情況下分化為胃的各種腺體細胞。但是，當(dāng)受到持續(xù)的炎癥刺激、自身抗體或其他因素作用時轉(zhuǎn)向增殖為腸的細胞，如吸收細胞、杯狀細胞和潘氏細胞，即腸上皮化生。上皮化生過程是組織細胞分化異常所致，這種細胞分化異常發(fā)生在干細胞水平[5]。Inada等[6]認為人胃的腸上皮化生分為兩種類型：一種是胃腸混合型；另一種是單純腸型。胃腸混合型中既有胃表型細胞(胃小凹和幽門腺細胞)，也有腸表型細胞(杯狀、腸吸收和潘氏細胞)。Tatematsu等[7]發(fā)現(xiàn)，胃干細胞在腸上皮化生過程中表現(xiàn)出異常的細胞分化，即同一個干細胞可產(chǎn)生胃、腸表型細胞。同樣，胃癌細胞也被分為胃表型和腸表型細胞。早期胃癌主要由胃表型細胞組成，進展期則由腸表型替代胃表型細胞。研究認為，腸上皮化生并不是癌前病變，腸型細胞可獨立地出現(xiàn)在胃上皮腸化和胃癌中。胃黏膜細胞和胃癌細胞的腸化是一種同源轉(zhuǎn)化。這也說明了，胃癌本身是一種干細胞疾病，是干細胞發(fā)生了轉(zhuǎn)變。

生長調(diào)控機制失控是解釋胃腸道腫瘤發(fā)生與干細胞關(guān)系的一種觀點。Wnt途徑生理功能之一是促進干細胞生長，其中以TCF-4為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)子，與轉(zhuǎn)錄因子LEF結(jié)合啟動下游靶基因表達。Korinek等[8]發(fā)現(xiàn)缺乏TCF-4小鼠不能激活Wnt途徑，胚胎發(fā)育期間小腸上皮隱窩處未分化的干細胞和前體細胞迅速分化耗盡，提示W(wǎng)nt途徑對小腸上皮干細胞的維持或自我更新是必需的。相反地，如果持續(xù)激活Wnt途徑，會刺激細胞持續(xù)增長，導(dǎo)致癌變。APC基因是Wnt信號傳導(dǎo)途徑中成員，為抑癌基因，其點突變、缺失或啟動子高甲基化后基因功能喪失皆可引起下游β-連接素(β-catenin)從細胞質(zhì)進入細胞核中與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，組成型激活Wnt途徑，刺激細胞持續(xù)增長，導(dǎo)致癌變，與散發(fā)性結(jié)腸癌、胃癌、肝癌等發(fā)生也有關(guān)[9]。生長調(diào)控機制與干細胞正常的增殖分化有關(guān)，其調(diào)控異常會引起細胞過度增殖，導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。

關(guān)于胃癌的干細胞起源的研究，除了以上來源于胃腺體多能干細胞的觀點外，也有研究者發(fā)現(xiàn)胃癌與骨髓干細胞有關(guān)。Brittan等[10]對接受雄性小鼠骨髓移植的雌性小鼠胃腸道活檢發(fā)現(xiàn)，骨髓HSC通常移居到腸并分化為固有層的腸上皮下肌成纖維細胞。Krause等[11]研究發(fā)現(xiàn)在純化的單一小鼠骨髓HSC移植11個月后，HSC可分化為肺、胃腸道及皮膚的上皮細胞。在胃腸道，分化的細胞可存在于食管、小腸絨毛、結(jié)腸腺窩及胃小凹。提示單一的骨髓HSC可以自我更新、增殖，并能分化成血源性與非血源性的成熟細胞。最新研究表明，骨髓HSC移植可能引起胃癌，這是之前的研究所未發(fā)現(xiàn)的。Houghton等[12]將C57BL/6小鼠經(jīng)致死量放射線照射，破壞它們的骨髓，然后進行骨髓移植——輸入表達半乳糖苷酶的轉(zhuǎn)基因小鼠C57BL/6J Gtrosa26(ROSA26)的骨髓，之后予以感染幽門螺桿菌Hp。用半乳糖苷酶染色來追蹤骨髓細胞，研究發(fā)現(xiàn)在慢性Hp感染時，骨髓來源的干細胞會重新入住，會聚到胃黏膜處，久之發(fā)生化生、不典型增生及癌腫。由此就可以很好的解釋由于Hp導(dǎo)致胃潰瘍繼而誘發(fā)腫瘤的原有觀點：由于Hp引起的持續(xù)性胃炎，消化道上皮不斷受損，此時作為體內(nèi)最大的干細胞庫——骨髓干細胞大量進入消化道，進而分化成消化道上皮對因炎癥受損的消化道進行補充。如果此時這群移位的干細胞發(fā)生致癌突變則導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。同時這一實驗也說明了另一點，慢性炎癥導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，是因為慢性炎癥是骨髓干細胞遷移的必然條件。慢性炎癥時骨髓干細胞的慢性癌變過程也為上皮癌的基礎(chǔ)研究提供了一個新的模型，在這一模型中，癌細胞的很多特點都很明顯，如未分化性，自我更新能力，抗凋亡能力，轉(zhuǎn)移及早期擴散能力。該研究表明胃癌干細胞可能來源于骨髓干細胞，而不是本身組織的胃干細胞。有專家提出，此研究并未充分證明骨髓干細胞確實分化為胃上皮細胞，而非僅僅與癌變的上皮細胞融合混合在一起[13,14]，但是這一觀點使我們對胃癌的形成及治療方面開辟了新的領(lǐng)域。不過要進一步證實該觀點，還需要有更深的研究，如果能夠找到胃癌干細胞的特異性標志物，就會幫助我們明確胃癌的干細胞起源問題。

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