武 毅 陳 軍

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肺部腫瘤外科，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境實(shí)驗(yàn)室

肺癌是目前世界上腫瘤死亡的一個(gè)主要原因，并且其發(fā)病率仍在上升，而吸煙是引起肺癌的主要危險(xiǎn)因素之一，發(fā)展中國家約80%的肺癌病例與吸煙有關(guān)。肺癌的預(yù)后，男性的五年生存率在6%到14%，女性為7%到18%[1]。香煙煙霧中包含多種有毒的成分，其中芳香烴類被證明具有致癌作用，而肺癌不斷升高的死亡率也與香煙的消耗密切相關(guān)[2]。但是香煙煙霧是否可以影響肺癌的進(jìn)展及其分子機(jī)制仍然不是很明確。苯并芘也是香煙煙霧的主要致癌物質(zhì)，它可以誘導(dǎo)產(chǎn)生一些炎癥相關(guān)分子及細(xì)胞內(nèi)增殖和遷移的相關(guān)分子。這提示香煙煙霧來源的芳香烴類化合物可能會(huì)參與腫瘤的進(jìn)程。因此，本文將對(duì)吸煙在肺癌進(jìn)展中的作用及其相關(guān)機(jī)制做一綜述。

1 吸煙與否對(duì)肺癌治療的影響

早期研究表明在化療或放療開始前戒煙的小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者比不戒煙的患者存活率要高。最近的一項(xiàng)回顧性研究也表明，在放化療期間吸煙不利于SCLC的治療[3]。這可能是由于細(xì)胞受到了煙草中特有化學(xué)成分如尼古丁等化合物的刺激，降低了治療期間的免疫防御能力。

吸煙狀態(tài)是否是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者預(yù)后的指標(biāo)，目前還不是很明確。Tammemagi等通過結(jié)合多種變量如年齡，吸煙史及癌癥分期等對(duì)1155個(gè)病例(其中26%為SCLC，24%不確定其吸煙史)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，吸煙史是肺癌患者生存的不利因素。Toh等也研究發(fā)現(xiàn)從不吸煙的NSCLC患者，其存活期較吸煙的要長，盡管差異不是很明顯。通過對(duì)美國1370個(gè)Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC病例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)[4]，不吸煙者占同步放化療隊(duì)列的6%，占同步化療隊(duì)列的16%，而吸煙患者的不良預(yù)后僅出現(xiàn)在同步化療隊(duì)列中，沒有出現(xiàn)在同步放化療隊(duì)列中。因此推測(cè)主動(dòng)吸煙對(duì)晚期NSCLC患者治療效果的影響主要表現(xiàn)在并發(fā)癥和肺功能兩個(gè)方面，非吸煙患者的并發(fā)癥更少，更能保護(hù)肺功能。早期NSCLC患者持續(xù)性主動(dòng)吸煙可能會(huì)增加其患第二原發(fā)腫瘤的機(jī)會(huì)。Wu等研究發(fā)現(xiàn)，不考慮細(xì)胞類型或癌癥所處階段，非吸煙患者術(shù)后五年生存率較吸煙患者高(72% vs 51%)。

綜合上述臨床病例分析，不難發(fā)現(xiàn)，吸煙對(duì)早晚期NSCLC和小細(xì)胞肺癌SCLC的治療效果均有影響，煙草中的化學(xué)成分可能在肺癌的生物學(xué)行為調(diào)控中起作用。

2 吸煙與肺癌細(xì)胞生物學(xué)行為

煙草中約有4000余種化學(xué)物質(zhì)，其中約200種為致癌物，如多環(huán)芳香烴(PAH)。一些腫瘤抑制基因的沉默，如甲基化、雜合性缺失(LOH)及突變都是肺癌發(fā)展過程中重要的步驟。通過非特異性微衛(wèi)星標(biāo)記檢測(cè)NSCLC組織發(fā)現(xiàn)，IA期肺癌LOH的發(fā)生率較低，并且與吸煙狀態(tài)明顯相關(guān)[5]。在支氣管活檢標(biāo)本中，通過對(duì)脆性三聯(lián)組氨酸(FHIT)，p53和CDKN2的微衛(wèi)星標(biāo)記檢測(cè)也證實(shí)了在吸煙患者中76%存在LOH。FHIT是一種隱性腫瘤基因，在肺癌發(fā)生的早期階段其表達(dá)經(jīng)常改變。事實(shí)上，80%的吸煙性NSCLC的FHIT都存在LOH，而22%的非吸煙性NSCLC則沒有FHIT的LOH。癌基因或腫瘤抑制基因的突變更容易發(fā)生在吸煙肺癌患者中，如KRAS，表皮生長因子受體(EGFR)。KRAS突變患者的術(shù)后生存率較KRAS無突變患者高，對(duì)輔助化療也沒有較好的反應(yīng)。p53突變率在從不吸煙，曾經(jīng)吸煙和現(xiàn)在吸煙的肺癌患者中的發(fā)生率分別為47.5%、55.6%和77.4%[6]。核因子(NF)κB與環(huán)氧化酶-2、caspase-3和p53的表達(dá)狀態(tài)有關(guān)，并且NFκB的表達(dá)水平是肺癌的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素[7]。S期激酶相關(guān)蛋白2(Skp2)和p27的高表達(dá)也與NSCLC的惡性程度高度相關(guān)[8]。在肺癌發(fā)展過程中，在煙草的多種化學(xué)成分刺激作用下，多種細(xì)胞內(nèi)分子的表達(dá)水平發(fā)生上調(diào)，并且這種改變是不可逆的。

用苯并芘處理肺腺癌細(xì)胞A549發(fā)現(xiàn)p53和p21表達(dá)水平升高，而凋亡沒有增加，研究人員推測(cè)可能是由于蛋白酶體水平因受到苯并芘的刺激而發(fā)生上調(diào)，p21降解增加，從而消弱了凋亡信號(hào)。另外A549細(xì)胞中，PAH可通過激活NF-κB誘導(dǎo)白細(xì)胞介素(IL)-8[9]的產(chǎn)生，IL-8是NSCLC重要的血管生成因子。PAH和膽堿能受體復(fù)合物可能通過與NF-κB/Rel基因反應(yīng)元件相互作用，導(dǎo)致DNA損傷，從而反過來激活NF-κB。EGFR在多種癌細(xì)胞表面高表達(dá)并且具有活性。最近研究發(fā)現(xiàn)，煙草特異性的亞硝胺，致癌物4-(甲基亞硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮是β1和β2腎上腺素能受體的激動(dòng)劑，它可以通過β腎上腺素能系統(tǒng)反式激活EGFR[10]。香煙煙霧誘導(dǎo)EGFR的激活可以上調(diào)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的轉(zhuǎn)錄，后者通過前列腺素(PGE)2的合成與NSCLC的進(jìn)展和預(yù)后不良密切相關(guān)[11]。有研究表明肺的成纖維細(xì)胞可以產(chǎn)生COX-2和PGE2[12]，香煙煙霧也因此可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生增殖、遷移及多種炎癥反應(yīng)。此外，香煙煙霧中的尼古丁可以靶向表皮生長因子(EGF)的釋放，激活激活Ras-Raf-ERK信號(hào)通路，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖[13,14]。

3 吸煙對(duì)肺癌進(jìn)展作用的敏感性差異

盡管香煙中的各種化合物可以調(diào)控細(xì)胞的多種功能，但吸煙對(duì)肺癌臨床治療效果的不良作用目前仍存在許多爭(zhēng)議，其中重要的一點(diǎn)就是吸煙對(duì)治療效果的敏感度存在個(gè)體差異。細(xì)胞色素450P(CYP)1A1可以將苯并芘轉(zhuǎn)化為BPDE，最近CYP1A1的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)得到了闡明。CYP1A1*2等位基因的純合性與亞洲人的肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但是這一多態(tài)性幾乎不存在于白種人中。一些DNA修復(fù)基因的多態(tài)性也因此應(yīng)當(dāng)考慮到。谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)M1在苯并芘二醇環(huán)氧化物(BPDE)的解毒作用和其他PAH的代謝中起著重要作用，可以影響DNA損傷和吸煙肺癌患者的病情進(jìn)展[15]。多種香煙煙霧的衍生物如PAH，芳香胺，煙草特異性亞硝胺等可以形成加合物，它是肺癌早期進(jìn)展的關(guān)鍵步驟之一。攜帶GSTM1*0的人體內(nèi)BPDE-DNA加合物的平均水平是6.4，而攜帶GSTM1*1的則是1.2，而同時(shí)有純合型CYP1A1*2和GSTM1*0則代表了PAH加合物代謝的高風(fēng)險(xiǎn)[16]。這些編碼關(guān)鍵酶基因的SNPs有助于肺癌的敏感性，并且可能參與吸煙肺癌患者的生物學(xué)調(diào)控。為了確定有助于肺癌敏感性的共有的遺傳性變型，研究人員通過分析亞洲多個(gè)國家非吸煙女性肺癌患者的基因表達(dá)情況，鑒定出了三個(gè)新的敏感位點(diǎn)，分別位于10q25.2，6q22.2，6p21.32[17]。

另外，目前沒有一個(gè)客觀的或者量化的指標(biāo)來評(píng)價(jià)個(gè)體暴露于香煙煙霧的劑量，除了包/年的粗略估計(jì)或者從何時(shí)起戒煙的大概估算，這也是研究吸煙對(duì)肺癌進(jìn)展影響的一個(gè)問題。

4 吸煙與肺癌患者的治療

戒煙和化學(xué)預(yù)防可能有助于吸煙肺癌患者的治療。肺癌的化學(xué)預(yù)防已經(jīng)研究了二十多年，但仍然沒有大的突破，有些研究還發(fā)現(xiàn)了一些意想不到的不利結(jié)果。β胡蘿卜素單獨(dú)，與維生素A或者維生素E同時(shí)可以明顯增加肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，13-順式-視黃酸對(duì)肺癌無益，但是它可以增加吸煙的Ⅰ期NSCLC患者復(fù)發(fā)和死亡率。在一些臨床前試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，抑制環(huán)氧化酶可以通過抑制其產(chǎn)生前列腺素和白細(xì)胞介素來降低肺癌的發(fā)生，COX-2抑制劑可以通過抑制香煙煙霧激活的NFκB來抑制炎性細(xì)胞因子和細(xì)胞周期調(diào)控蛋白。這些抑制劑目前已成為ⅡB期臨床研究的主要內(nèi)容，硒和抗氧化劑也是Ⅲ期研究的主題。最近發(fā)現(xiàn)一種生物類黃酮——槲皮素具有抑制腫瘤細(xì)胞生長的功能，它可以降低PAH-DNA加合物的水平，降低小鼠肺部的癌前病理改變，槲皮素在許多水果和蔬菜中的含量非常豐富。因此，這些物質(zhì)有可能會(huì)抑制吸煙對(duì)肺癌細(xì)胞的作用，抑制肺癌的進(jìn)一步發(fā)展。

5 結(jié)語

吸煙狀態(tài)會(huì)影響早期及晚期肺癌的臨床治療效果，香煙煙霧特有的化合物可通過DNA的改變(多數(shù)為不可逆的)和多種蛋白表達(dá)的修飾(有些是可逆的)促進(jìn)肺癌的進(jìn)一步發(fā)展。所有的腫瘤科醫(yī)生，尤其是胸部腫瘤科醫(yī)生，必需充分考慮到吸煙和術(shù)后生存率較低之間的關(guān)系，勸導(dǎo)吸煙患者戒煙，從而使治療效果達(dá)到最佳。吸煙促進(jìn)肺癌進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制還需要更多深入的研究探索，以期找到合適的肺癌治療靶，因?yàn)橄銦煙熿F是目前最“確定”的導(dǎo)致肺癌患者死亡的因素。

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