翟慧勤，范 紅，尋琳婷

1.昆明醫(yī)科大學，昆明 650032;2.云南省第一人民醫(yī)院消化科

輕微肝性腦病(MHE)是19世紀80年代由Khor等［1-2］研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)精神狀態(tài)正常且未服用任何神經(jīng)精神類藥物的肝硬化患者中存在一部分心理測量異常的患者，稱為亞臨床肝性腦病(subclinical hepatic encephalopathy，SHE)，由于缺乏典型的臨床癥狀，過去使用過“早期”、“低級別”、“亞臨床”等［3］術(shù)語來描述肝硬化伴隨認知功能紊亂者，然而這些專業(yè)術(shù)語由于概念不清易被理解為發(fā)病機制不同的另外一種病癥，故第Ⅺ次世界胃腸病大會一致通過將其命名為“輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)”［4-5］，表明MHE是肝性腦病發(fā)病過程中的一個階段。它可發(fā)生于各種急慢性肝病患者，主要見于各種類型的肝硬化及各種門體分流術(shù)患者。根據(jù)臨床追蹤，如不進行有效治療，部分MHE患者將在1年內(nèi)智力進一步衰退，發(fā)展為臨床肝性腦病。一旦發(fā)生臨床肝性腦病，病死率高達50%。早期有效治療MHE，能改善患者智能和工作、生活能力，有助于防止進一步發(fā)展為臨床肝性腦病。

1 MHE的流行病學結(jié)果

自Rikkers等首次發(fā)現(xiàn)MHE以來，世界多個國家也陸續(xù)診斷出了MHE患者，目前MHE在全世界的發(fā)病率已經(jīng)上升到30% ～84%［6-9］，歐洲人使用神經(jīng)-心理測試和神經(jīng)-生理測試的方法篩查，發(fā)現(xiàn)在未使用任何精神類藥物的非酒精性肝硬化患者中MHE的發(fā)病率極高［10］，美國 MHE 發(fā)病率高達 60% ～80%［11］，最近研究表明，通過神經(jīng)電生理測試，發(fā)現(xiàn)在25%的急性重癥病毒性肝炎患者中存在MHE，且MHE隨著病毒性肝炎的恢復(fù)而自愈［12］，而伴有門靜脈高壓患者患MHE的發(fā)病率還不清楚。Elliott等［9］研究發(fā)現(xiàn)MHE在一些門靜脈壓力增高但無肝硬化的患者中也可發(fā)生。我們統(tǒng)計了不同地區(qū)和年份肝硬化患者并發(fā)MHE 的情況［11，14-18］(見圖 1)。

圖1 不同地區(qū)和年份肝硬化患者并發(fā)MHE的情況Fig 1 The morbidity of MHE in different areas and years

MHE發(fā)病率差異較大的原因可能與病例選擇(病因和病情程度)、樣本數(shù)、診斷手段、正常值及其是否年齡校正等因素有關(guān)。若MHE不予干預(yù)和治療，最終有可能發(fā)展為癥狀性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)［11，19］。有研究表明急性肝性腦病患者進行肝移植后1年的生存率僅42%，3年的死亡率高達77%［20］。因此早期發(fā)現(xiàn)肝性腦病并進行干預(yù)對提高患者的遠期生存率和生活質(zhì)量是很有必要的，且可降低癥狀性肝性腦病(OHE)的發(fā)生率。

2 發(fā)病機制

MHE的發(fā)病是在多因素影響下發(fā)生的，其機制較復(fù)雜，目前多認為是毒物積聚和機體代謝嚴重紊亂協(xié)同作用所致。其病理生理基礎(chǔ)一般認為是肝細胞功能衰竭，與門腔靜脈之間有自然形成或手術(shù)造成的側(cè)支分流，來自腸道的許多可影響神經(jīng)活性的毒性產(chǎn)物，未被肝臟解毒和清除，經(jīng)側(cè)支進入體循環(huán)，透過通透性改變了的血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。許多研究表明MHE的發(fā)病機制與HE的發(fā)病機制相似［13，21-22］，目前存在的學說主要有:經(jīng)典的氨中毒［23］、錳中毒，假性神經(jīng)遞質(zhì)［20］、γ-氨基丁酸(GABA)、血漿氨基酸失衡學說［8］。大量研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物與肝性腦病的發(fā)病機制密切相關(guān)。Pande等［24］研究發(fā)現(xiàn)慢性肝病尤其是肝硬化患者可出現(xiàn)小腸微絨毛的損害，腸道微環(huán)境遭到破壞，胃腸道局部的免疫防御機制受損等導致腸道菌群失調(diào)或結(jié)腸內(nèi)細菌向小腸上移，發(fā)生SIBO。約半數(shù)以上的肝硬化患者均出現(xiàn)小腸細菌的過度增長，而且有可能增加肝硬化患者并發(fā)肝性腦病的風險。

2.1 腸道微生物和氨中毒學說 氨在MHE的發(fā)病中起著核心作用，但是血氨升高水平不一定與肝性腦病的嚴重程度相一致［25］，腦內(nèi)氨濃度增高，使得大腦的血流量降低和干擾了大腦的能量代謝，Riordan等［20］發(fā)現(xiàn)腸道微生物，特別像克雷白桿菌和其變種等產(chǎn)氨細菌所代謝產(chǎn)生的氨，是人類腸道中氨的重要來源。降低腸道內(nèi)的pH值不利于克雷白桿菌和變形桿菌等產(chǎn)尿素酶的細菌生存，有利于乳酸桿菌和雙歧桿菌等耐酸的和不產(chǎn)尿素酶的細菌生長，因而引起了結(jié)腸內(nèi)氨減少。此外酸化結(jié)腸分泌物也可減少非離子形式的氨的吸收［26］。使用小腸不吸收的二糖類物質(zhì)減少腸道產(chǎn)氨細菌的菌落數(shù)從而可以降低機體從腸道所吸收的氨的量，從而改善患者的癥狀，H?ussinger等［13］將 125 個患者隨機分成兩組，實驗組使用乳果糖治療，使用空白對照發(fā)現(xiàn)使用乳果糖的患者臨床癥狀明顯改善，血氨水平下降。Bass等［27］將299例患者隨機分為兩組，采用雙盲法和隨機對照實驗，實驗組使用利福昔明進行治療，發(fā)現(xiàn)使用抗生素減少腸道產(chǎn)氨細菌的數(shù)量后，患者的臨床癥狀明顯改善。Liu等［6］研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)可產(chǎn)生尿素酶，分解尿素產(chǎn)生氨氣，腸道內(nèi)感染了幽門螺桿菌的肝硬化患者血氨水平有所升高而且還可能誘發(fā)MHE轉(zhuǎn)變?yōu)榘Y狀性肝性腦病(OHE)，目前主要側(cè)重于研究MHE患者感染了幽門螺桿菌和血氨升高之間的關(guān)系，以明確MHE患者是否有抗H.pylori治療的必要性。Gupta等［28］研究發(fā)現(xiàn)MHE患者出現(xiàn)了小腸細菌的過度增長，這一發(fā)現(xiàn)為研究腸道微生物和肝性腦病的關(guān)系奠定了一定的基礎(chǔ)。

2.2 星形膠質(zhì)細胞和氨中毒學說 研究發(fā)現(xiàn)，肝性腦病患者可有不同程度的腦水腫，患者腦組織出現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細胞的病理學改變，尤其是星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變成AlzheimerⅡ型細胞［21］。盡管肝性腦病的確切發(fā)病機制還不清楚，但普遍認為在氨和炎性反應(yīng)的共同作用下，星形膠質(zhì)細胞腫脹，進而引起腦水腫，可以解釋肝性腦病的臨床表現(xiàn)。腦中清除氨主要依靠谷氨酰胺合成途徑，而星形膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)唯一能合成谷氨酰胺合成酶的細胞［8］，腦組織過多的氨在星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化成谷氨酸和(或)谷氨酰胺，由于谷氨酰胺堆積，星形膠質(zhì)細胞內(nèi)的滲透壓增加，引起星形膠質(zhì)細胞腫脹，出現(xiàn)低度腦水腫。除了合成谷氨酸鹽外，星形膠質(zhì)細胞在維持血腦屏障的平衡和大腦的血液流速上也起著重要的作用［9］。

3 臨床表現(xiàn)

MHE是發(fā)生于肝硬化患者的神經(jīng)認知功能紊亂，其以特殊的復(fù)雜的認知功能紊亂為特征，且這種紊亂不是由睡眠障礙和嚴重的智力問題引起［4］。MHE患者認知功能損傷對健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQOL)產(chǎn)生影響［5-7］，表現(xiàn)為注意力、警覺性、控制力、操作能力的障礙。季芳等［29］研究發(fā)現(xiàn)MHE患者有定向力、注意和計算力、回憶能力減退，而無記憶、常識及語言能力減退。Bajaj等［11］的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在MHE患者中多達33%的患者在行車過程中發(fā)生過交通事故或者是違規(guī)，相比較而言，沒有患MHE的患者只有4%會發(fā)生上述情況，而即使是正在接受精神類藥物治療的患者也只有12%的患者會發(fā)生上述情況。而五年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示患MHE的患者有53%的人可發(fā)生交通事故，而且這些患者在駕駛前均沒有飲酒。然而日常生活中的基本活動，例如:購物、穿衣、個人衛(wèi)生等卻不受影響［30］。與肝硬化無MHE的患者相比，患MHE的患者在日?；顒又械囊韵聨讉€方面受到嚴重影響:社會交際能力、覺醒狀態(tài)和情感活動、睡眠、工作、管理家庭的能力等。Dixon等［31］研究發(fā)現(xiàn)MHE患者主要表現(xiàn)為注意力、覺醒狀態(tài)和定向力異常，發(fā)現(xiàn)這種注意力的異常導致了學習能力受損和記憶能力減退，因此，MHE患者不適合從事交通運輸行業(yè)。

4 診斷方法

MHE目前還沒有一個統(tǒng)一的診斷標準［8］，由于缺乏典型的臨床表現(xiàn)，只能通過神經(jīng)生理測驗和神經(jīng)心理測試發(fā)現(xiàn)，其診斷方法包括:數(shù)字連接實驗(NCT)，數(shù)字符號實驗(DST)，直線描摹實驗，點連接實驗，分組實驗，腦電圖，腦干誘發(fā)電位，磁共振波譜成像(MRS)等［4］。目前使用頻率較高的測試方法有:神經(jīng)心理測試中的數(shù)字連接實驗(NCT)和韋氏成人量表(WAIS)中的數(shù)字符號實驗(DST)、分組實驗［32］，目前國內(nèi)比較常用的方法是數(shù)字連接實驗(NCT)，NCT包括NCT-A、NCT-B。NCT-A是記錄將印在紙上的25個阿拉伯數(shù)字按從小到大的順序盡快地連接起來的時間(包括糾正錯誤的時間)，NCT-B是測定患者將1-13及英文字母A-L按間隔順序連接起來所用的時間，NCTB試驗需要熟悉英文字母順序，否則試驗結(jié)果難以完成或結(jié)果大受影響，部分國人不太適宜，且NCT的正常值隨著年齡的增加而延長。鐘碧慧等［33］為避免國人對英文字母不熟悉而影響檢測結(jié)果，用中文數(shù)字1～12取代字母A～L命名為NCT-BC，使之適合我國國情。根據(jù)年齡及文化程度制定了NCT正常參考值范圍。Ortiz等［34］為探討輕微肝性腦病的診斷方法，對40例肝硬化患者進行心理測驗檢測，NCT-A和NCT-B試驗異常率分別為58%、65%。曾崢等［35］對NCT-A的測試結(jié)果，對我國以NCT診斷MHE具有一定參考價值。由于NCT受患者年齡及教育程度的影響，不宜單獨作為MHE的篩選手段，應(yīng)與心理測驗中其他幾種操作測驗聯(lián)合，以提高檢查的敏感性與特異性。常與NCT聯(lián)合用于診斷MHE的是數(shù)字連接試驗(DST)。DST是將1～9個數(shù)字以及每個數(shù)字相對應(yīng)的符號所組成，要求受試者按照這種對應(yīng)關(guān)系，盡快在表格中分別填上相應(yīng)數(shù)字的符號，按各年齡層換算成量表分，國內(nèi)采用的參考標準為龔耀先主編的《修訂韋氏成人智力量表》，主要測量一般的學習能力、知覺辨別能力及靈活性。國內(nèi)李瑜元等［36］用改良的DST及NCT對136例肝硬化患者的MHE發(fā)病率作調(diào)查，發(fā)現(xiàn)DST異常率為35.6%，NCT異常率43.4%，聯(lián)合檢測MHE檢出率為50.7%。數(shù)字連接試驗、智力檢測和腦誘發(fā)電位為常用診斷方法，各有優(yōu)缺點，各種指標聯(lián)用可提高診斷率，因缺乏MHE“診斷金標準”的精細定義，導致診斷方法的特異性和敏感性難以確定，MHE公認的診斷標準也未達成共識。迄今為止MHE的診斷尚無統(tǒng)一標準。由于各國所應(yīng)用的檢測手段不盡相同，所用的正常參考值也不一致，因而很有必要進一步研究，以達成共識，制定一套簡單易行的診斷方法，使各研究機構(gòu)之間的資料具有可比性。

5 益生菌與MHE

5.1 益生菌 益生菌(probiotics)的意思為“有利于生命”，來源于拉丁文，是一類與宿主互利共生、有利于宿主健康并且含有活菌及其成分和產(chǎn)物的微生物制劑，通過改善腸道微生態(tài)平衡而促進人體健康［37］。它可以合成維生素，形成有抗菌作用的物質(zhì)、脂肪酸等，也可以影響腸道先天免疫系統(tǒng)，如加強腸道緊密連接、增加黏液分泌、促進胃腸動力等［38］。益生菌作用于腸道菌群的方方面面，最終有利于建立一個正常的共生菌群，防止?jié)撛谥虏⌒圆≡⑸锏那忠u。對于MHE的治療很有幫助［39］。

5.2 益生菌的作用機制

5.2.1 刺激和調(diào)節(jié)宿主腸道的免疫功能:激活腸道黏膜單核細胞的吞噬作用和將抗原傳遞給B淋巴細胞的功能，刺激腸道局部和全身合成釋放IgA，調(diào)節(jié)細胞因子合成和釋放干擾核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)及MAP激酶級聯(lián)反應(yīng)的信號途徑，降低機體對食物源性抗原的應(yīng)答反應(yīng)等［40］。

5.2.2 腸道的非免疫作用:與致病菌競爭營養(yǎng)物質(zhì)，改變腸道局部pH值［41］，形成不利于致病菌生長繁殖的微環(huán)境，生成細菌素抑制致病菌，清除超氧化物自由基刺激腸道上皮黏膜生成黏蛋白，增強腸上皮緊密連接提高屏障功能，刺激刷狀緣酶活性、增加上皮對葡萄糖的吸收以及抗上皮細胞凋亡，競爭性抑制致病菌黏附，修飾調(diào)節(jié)病原菌長生毒素等［42］。益生菌的多重作用機制使得它比傳統(tǒng)的治療方法更優(yōu)越［10］，Lata等［43］研究發(fā)現(xiàn)益生菌能夠使小腸壁的滲透性降低，而且已經(jīng)通過動物模型和臨床實驗證實使用益生菌后可大大降低腸道細菌易位和內(nèi)毒素的產(chǎn)生，可預(yù)防肝硬化患者并發(fā) MHE。Pereg等［44］使用雙盲法和空白對照實驗來研究益生菌對肝功能代償期的肝硬化患者進行治療后提出益生菌對血氨水平正常的肝硬化患者同樣有效。Liu等［6］對97例肝硬化患者進行數(shù)字連接實驗和腦干誘發(fā)電位檢查，篩選出個58例MHE患者，將其中的55例患者隨機分為益生菌治療組(20例)，可發(fā)酵纖維治療組(20例)，空白對照組(15例)，分別治療30 d，結(jié)果顯示:益生菌治療組患者糞便中乳酸菌等非產(chǎn)尿素酶細菌的數(shù)量增多，而且50%的MHE患者血氨水平有所下降，癥狀有所改善，血清內(nèi)毒素也明顯降低。Shukla等［45］使用Meta分析100多篇關(guān)于使用益生菌治療MHE的文章，發(fā)現(xiàn)使用益生菌治療后的MHE患者認知能力明顯改善，生活治療大大提高［RR 0.40，95%CI:0.32 ～0.50，P ＜0.001］，若同時合用乳果糖效果更佳。

6 總結(jié)

綜上所述，輕微肝性腦病是一廣泛存在于慢性肝病的亞臨床狀態(tài)，但患者確實存在智力障礙與反應(yīng)能力下降的問題，目前MHE已經(jīng)受到了越來越多的重視，早期發(fā)現(xiàn)和治療輕微肝性腦病有益于阻止其轉(zhuǎn)化為癥狀性肝性腦病，對提高肝硬化患者的生活質(zhì)量也有幫助，近來很多研究發(fā)現(xiàn)MHE的發(fā)生與腸道微生態(tài)失衡有密切聯(lián)系，而且各種細菌培養(yǎng)技術(shù)和基因測序技術(shù)的發(fā)展，使得我們對輕微肝性腦病的研究不僅只停留在傳統(tǒng)的診斷和治療方式上，而且促使我們從基因水平來揭示腸道微生態(tài)失衡與輕微肝性腦病發(fā)病機制之間的關(guān)系，進而指導我們診斷輕微肝性腦病和研究出更多更有效的各種益生菌和抗生素來治療輕微肝性腦病。

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