易雪梅 丁楊峰 馬駿 蘇麗娜 樓瑋(上海市皮膚病醫(yī)院，上海 200050)

大皰性疾病是一組以皮膚出現(xiàn)水皰和大皰為特征的獲得性自身免疫性皮膚病，好發(fā)于老年人，病程長(zhǎng)，合并癥和并發(fā)癥多，死亡率高。糖皮質(zhì)激素是治療大皰性疾病最有效的藥物，多年來(lái)廣泛用于臨床，作為治療大皰性疾病的一線用藥，取得滿意的療效，但糖皮質(zhì)激素引發(fā)真菌感染的負(fù)面作用越來(lái)越嚴(yán)重。我們回顧性分析我科自2005～2011年收治的67例大皰性類天皰瘡和38例天皰瘡患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后真菌感染狀況。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性調(diào)查2005年1月～2011年12月在我科住院應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的大皰性類天皰瘡患者67例和天皰瘡患者38例。67例大皰性類天皰瘡患者其中男性39例，女性28例，年齡 (68.12±9.20)歲，入院前病程 (0.5 ～72)個(gè)月，平均 (17.45±14.79)個(gè)月。38例天皰瘡患者其中男性22例，女性16例，年齡 (57.34 ±6.99)歲，入院前病程 (1～26)個(gè)月，平均 (9.58±6.83)個(gè)月。所有病例均經(jīng)臨床、組織病理和免疫熒光檢查確診。根據(jù)皮損面積分類，輕度25例、中度49例、重度32例。平均住院日 (23.56 ±10.77)d。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合衛(wèi)生部發(fā)布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》［1］的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。有免疫受損的基礎(chǔ)疾病，有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，比較X線胸片出現(xiàn)新的病變，咽拭子和痰液涂片連續(xù)3次查到真菌菌絲或孢子或連續(xù)3次培養(yǎng)出相同真菌。所有糖皮質(zhì)激素治療患者在治療前均查咽拭子和痰液涂片，如檢查陽(yáng)性，則拒絕入組。

1.3 糖皮質(zhì)激素治療

105例患者根據(jù)皮損嚴(yán)重程度使用不同劑量的糖皮質(zhì)激素，主要靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍，疾病控制后逐漸減量給予強(qiáng)的松維持治療。部分病例采用糖皮質(zhì)激素配合其他免疫抑制劑聯(lián)合治療，同時(shí)給予對(duì)癥支持治療。

1.4 試驗(yàn)方法

真菌檢查 住院患者每天觀察口腔是否有偽膜樣白斑損害或紅腫、破潰，觀察患者是否有咳嗽、咯痰、發(fā)熱等表現(xiàn)。癥狀體征陽(yáng)性患者每周連續(xù)3次采集標(biāo)本，采用10%KOH涂片，沙氏瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)，27℃培養(yǎng)24～48 h，最長(zhǎng)觀察7 d，真菌鑒定采用CHROMagar顯色培養(yǎng)。

實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查 所有病例在治療過(guò)程中反復(fù)進(jìn)行了常規(guī)外周血和生化檢查;伴咳嗽咯痰患者行X胸片檢查。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料用(±s)表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，分類或計(jì)數(shù)資料用例數(shù)、構(gòu)成比進(jìn)行描述，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，獨(dú)立危險(xiǎn)因素篩選采用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析由SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件完成。

2 結(jié) 果

2.1 真菌感染分類

105例采用糖皮質(zhì)激素治療的大皰性類天皰瘡或天皰瘡患者中共檢出真菌感染病例34例，感染率達(dá)32.38%，口腔咽拭子分別檢出芽生孢子和或假菌絲29例，感染率達(dá)27.61%，痰液涂片和培養(yǎng)檢出真菌孢子或菌絲14例(其中9例同時(shí)合并口腔真菌感染)，占13.33%;34例感染者咽拭子和痰液共分離出菌株43株。43株菌接種到CHROMagar顯色培養(yǎng)基進(jìn)一步鑒定。結(jié)果顯示，白念珠菌是最主要感染菌種，達(dá)69.77%，其次為熱帶念珠菌和近平滑念珠菌，分別為11.63%和6.98%(見(jiàn)表1)。

表1 43株致病菌CHROMagar顯色培養(yǎng)基鑒定結(jié)果Tab.1 The identification results of forty-three strains of pathogenic fungi in CHROMagar chromogenic media

2.2 真菌感染相關(guān)因素

糖皮質(zhì)激素治療大皰性疾病患者發(fā)生醫(yī)院真菌感染與長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、合用免疫抑制劑、抗生素應(yīng)用、糖尿病病史和住院日明顯相關(guān)，但與患者性別和年齡無(wú)關(guān) (見(jiàn)表2)，其中合用免疫抑制劑、抗生素應(yīng)用和糖尿病病史是大皰性疾病患者糖皮質(zhì)激素治療時(shí)發(fā)生醫(yī)院真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 (見(jiàn)表3)。

2.3 激素劑量及時(shí)間與真菌感染關(guān)系

真菌感染患者糖皮質(zhì)激素初始劑量、最大劑量，累積劑量和用藥時(shí)間均明顯大于未感染患者(見(jiàn)表4)。結(jié)果提示降低糖皮質(zhì)激素使用劑量、縮短用藥時(shí)間可減少院內(nèi)真菌感染風(fēng)險(xiǎn)。

3 討 論

自糖皮質(zhì)激素治療以來(lái)，大皰性疾病患者的死亡率明顯降低，糖皮質(zhì)激素已成為該類疾病的首選治療［2］。然而，激素治療所帶來(lái)的不良反應(yīng)也日益凸顯，尤其是真菌感染問(wèn)題，已成為皮膚科臨床醫(yī)務(wù)工作者面臨的重要課題。美國(guó)國(guó)家院內(nèi)感染檢測(cè)中心的結(jié)果顯示，真菌感染在過(guò)去10 a中大約增加了2倍，而以念珠菌屬為多見(jiàn)，占78.5%。非念珠菌7.5%，曲霉菌1.2%，其他13.4%。本組105例患者均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，共檢出真菌感染病例34例，感染率達(dá)32.38%，口腔咽拭子分別檢出芽生孢子和或假菌絲29例，感染率達(dá)27.61%，痰液涂片和培養(yǎng)檢出真菌孢子或菌絲14例 (其中9例同時(shí)合并口腔真菌感染)，占13.33%;共分離出43株致病菌。病原菌分類前3位分別為白念珠菌占69.77%是主要致病株，熱帶念珠菌為11.63%，近平滑念珠菌6.98%，與相關(guān)文獻(xiàn)相符［3］。

表2 激素治療大皰性疾病患者醫(yī)院真菌感染的危險(xiǎn)因素分析(n=105)Tab.2 The risk factors of hospital fungal infection in Bullous disease patients treated with corticosteroids(n=105)

表3 激素治療大皰性疾病患者醫(yī)院真菌感染的多因素Logistic分析Tab.3 Multivariate logistic analysis of nosocomial fungal infections in Bullous disease patients treated with corticosteroids

表4 兩組大皰性疾病患者激素劑量和使用時(shí)間Tab.4 The dose and treatment of time of corticosteroids in two groups of Bullous disease patients treated with corticosteroids

真菌屬于條件致病菌，30% ～50%的正常人口腔和消化道中可以分離出念珠菌等菌種。機(jī)體具有多種復(fù)雜的相互依賴的機(jī)制，包括體液免疫、細(xì)胞免疫和非特異性防御機(jī)制，能防止真菌侵人機(jī)體引起感染。年齡老化、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗生素、并發(fā)基礎(chǔ)疾病是真菌感染的主要危險(xiǎn)因素［4］。大皰性皮膚病患者多為老年人，治療主要依賴于長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，容易導(dǎo)致免疫低下而繼發(fā)真菌感染。糖皮質(zhì)激素用量越大時(shí)間越長(zhǎng)，機(jī)會(huì)感染率越高。該類患者因皮膚創(chuàng)面裸露，血漿外滲及長(zhǎng)期臥床繼發(fā)細(xì)菌感染而應(yīng)用抗生素治療，應(yīng)用廣譜抗生素后可破壞宿主自身的正常菌群生態(tài)平衡，可發(fā)生真菌感染?？股厥褂脮r(shí)間過(guò)長(zhǎng)、頻繁更換、聯(lián)合應(yīng)用及不合理選用抗生素，既可造成對(duì)藥物耐受性增加，更易引起菌群失調(diào)，是真菌感染的主要誘因［5-6］。本組研究也發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑、抗生素應(yīng)用和糖尿病病史是繼發(fā)真菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，真菌感染患者糖皮質(zhì)激素的初始劑量、最大劑量、累積劑量和用藥時(shí)間均明顯大于未感染患者，提示嚴(yán)格掌握糖皮質(zhì)激素用量和治療時(shí)間極為關(guān)鍵。然而，本組χ2檢驗(yàn)顯示糖皮質(zhì)激素累積用量1 g時(shí)繼發(fā)真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而Logistic回歸分析則并未顯示糖皮質(zhì)激素用量大于1 g是大皰性疾病患者糖皮質(zhì)激素治療繼發(fā)真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與本組研究病例數(shù)較少有關(guān)。有作者對(duì)82例初發(fā)的大皰性類天皰瘡研究發(fā)現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平和糖皮質(zhì)激素治療的最大劑量線性相關(guān) (r=0.496，P＜0.001)［7］。該結(jié)果可作為確定大皰性類天皰瘡患者糖皮質(zhì)激素治療劑量的參考依據(jù)。大皰性疾病患者早期應(yīng)用免疫抑制劑有助于激素減量及減少激素不良反應(yīng)，但免疫抑制劑本身可導(dǎo)致機(jī)體免疫低下而增加真菌感染機(jī)會(huì)。因此，對(duì)該類患者選擇聯(lián)合免疫抑制劑治療應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，降低繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)。血糖升高，尤其是糖尿病患者，也是糖皮質(zhì)激素治療繼發(fā)真菌感染的重要危險(xiǎn)因素。由于其自身免疫損傷與紊亂及機(jī)體內(nèi)高糖環(huán)境均利于真菌繁殖，從而增加機(jī)會(huì)真菌感染機(jī)會(huì)。本組105例患者中血糖升高或糖尿病例數(shù)達(dá)38例，其真菌感染23例，感染率達(dá)60.53%。因此，對(duì)于合并糖尿病的大皰性疾病患者，在使用激素治療前應(yīng)嚴(yán)格控制血糖水平，嚴(yán)格掌握激素使用劑量及時(shí)間。另外，其他慢性合并癥及住院時(shí)間延長(zhǎng)，機(jī)會(huì)性真菌感染升高［4］。

在大皰性皮膚病患者治療過(guò)程中，糖皮質(zhì)激素治療誘發(fā)真菌感染已成為不容忽視的問(wèn)題。在積極治療原發(fā)病基礎(chǔ)上應(yīng)合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及抗生素，同時(shí)加強(qiáng)支持治療，以提高機(jī)體免疫功能，加強(qiáng)創(chuàng)面及口腔護(hù)理，如出現(xiàn)真菌感染需根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇合適的抗真菌藥物治療。這對(duì)防治醫(yī)院真菌感染的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。

［1］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81(5):314-320.

［2］Kirtsehig G，Khumalo NP.Management of bullons pemphigoid［J］.Am J Clin Dermatol，2004，5(5):319-326.

［3］黃承樂(lè)，班副植，丁凱宏.醫(yī)院真菌感染現(xiàn)狀分析［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，21(1):188-189.

［4］馮文莉，楊靜，奚志琴，等.住院患者侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素研究［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20(10):1393-1396.

［5］Scott LJ，Simpson D.Voriconazole:a review of its use in the management of invasive fungal infections［J］.Drugs，2007，67(2):269-298.

［6］曹美田.2007-2009年臨床應(yīng)用抗菌藥物繼發(fā)真菌感染調(diào)查分析［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，21(13):2790-2791.

［7］Ya-Gang Z，Bing L，Li L，et al.Correlation between blood eosinophil level and steroid doses in patients with bullous pemphigoid［J］.Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao，2012 ，34(2):130-133.