魏蔚霞 章蕾 吳瑞芳

卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤術(shù)后化療對(duì)卵巢功能的影響

魏蔚霞 章蕾 吳瑞芳

保留生育功能手術(shù)聯(lián)合化療是提高卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者生存率和生存質(zhì)量的首要方法。但是化療對(duì)卵巢功能的損害是嚴(yán)重甚至不可逆的。本文對(duì)卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的治療現(xiàn)狀及術(shù)后化療對(duì)卵巢功能評(píng)估的影響和預(yù)防的研究現(xiàn)狀作一綜述。

卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤；化療；卵巢功能

卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤(malignant ovarian germ cell tumors,MOGCT)來(lái)源于胚胎性腺的原始生殖細(xì)胞，多發(fā)于青少年女性，惡性度高，隨著化療方案的改進(jìn)，MOGCT患者預(yù)后明顯改進(jìn)，保留生育功能術(shù)后化療后患者卵巢功能狀況受到重視，如何減少化療對(duì)卵巢的損害成為近幾年婦科腫瘤內(nèi)分泌的研究熱點(diǎn)，現(xiàn)將有關(guān)進(jìn)展做一綜述。

1 卵巢生殖細(xì)胞惡性腫瘤治療現(xiàn)況

MOGCT約占所有卵巢惡性腫瘤的5%～20%，主要包括無(wú)性細(xì)胞瘤、卵黃囊瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎癌、原發(fā)絨癌及混合性生殖細(xì)胞腫瘤。該腫瘤大多數(shù)生長(zhǎng)迅速、惡性程度高、預(yù)后差，且多發(fā)生于年輕婦女甚至是幼女[1-2]。20世紀(jì)以來(lái)，隨著有效的聯(lián)合化療方法的應(yīng)用，MOGCT的5年存活率由過(guò)去的10%～20%提高到目前的80%～100%。目前多采用保留生育功能的手術(shù)輔以有效的聯(lián)合化療，以求保留年輕患者的生育及卵巢功能[3-5]。除了IA期無(wú)性細(xì)胞瘤、I期純型未成熟畸胎瘤術(shù)后不予化療，余MOGCT行保留生育功能手術(shù)后均建議化療，化療方案目前首選BEP(順鉑、依托泊苷、博來(lái)霉素)方案[6-7]。

2 化療對(duì)卵巢功能的影響

化療對(duì)女性卵巢的結(jié)構(gòu)、功能均可產(chǎn)生嚴(yán)重甚至不可逆損害，造成卵巢早衰及相關(guān)不孕。研究表明化療藥物主要影響卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育和成熟過(guò)程，導(dǎo)致卵泡的破壞和卵巢的纖維化，使卵巢總卵泡數(shù)的儲(chǔ)存下降，嚴(yán)重?fù)p害卵巢的功能，從而引起月經(jīng)不規(guī)律、不育、過(guò)早絕經(jīng)或合并潮熱、盜汗、骨質(zhì)疏松及泌尿、心血管系統(tǒng)等圍絕經(jīng)期癥狀[8]。

Antonio等[9]分析了化療藥物對(duì)卵巢功能的影響。按照化療藥物對(duì)卵巢的損害作用可分為：⑴明確有嚴(yán)重的卵巢毒性的藥物，如環(huán)磷酰胺、美法侖、白消安、氮芥、甲芐肼、苯丁酸氮芥；⑵對(duì)卵巢有中度損傷的藥物，如順鉑、紫杉醇、阿霉素；⑶對(duì)卵巢損傷較小或是否有損傷作用尚存爭(zhēng)議的藥物，如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、長(zhǎng)春新堿、搏萊霉素、放射菌素-D等。

此外，化療對(duì)卵巢功能的影響程度還取決于患者的年齡、化療藥物種類、化療藥物的給藥方法，以及藥物劑量等?；熛嚓P(guān)卵巢功能損害的發(fā)生與年齡關(guān)系密切。孕齡期女性的卵巢對(duì)細(xì)胞毒性藥物的敏感性最高，而初潮前的患者無(wú)論是初潮年齡還是月經(jīng)周期均不受化療的影響[9-10]。

3 卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤術(shù)后化療患者的卵巢功能狀況

保留生育功能手術(shù)聯(lián)合化療不僅明顯提高了MOGCT患者的生存率，而且使其生育力得以保全成為可能。MOGCT術(shù)后化療患者的卵巢功能主要通過(guò)月經(jīng)變化情況及妊娠率來(lái)評(píng)估。何社紅[11]分析了20例11～28歲MOGCT患者，化療前均施行施行保留生育功能手術(shù)，通過(guò)評(píng)估化療后患者的月經(jīng)及血清性激素水平變化來(lái)預(yù)測(cè)患者的卵巢功能。結(jié)果20例患者中18例出現(xiàn)月經(jīng)異常，其中15例發(fā)生停經(jīng)，3例月經(jīng)減少。15例停經(jīng)期間，血清黃體生成素和促卵泡激素升高，雌二醇降低。郭文萍等[12]觀察了30例保留生育功能手術(shù)后化療的卵巢惡性腫瘤患者（22例為MOGCT），21例(70%) 出現(xiàn)月經(jīng)異常，12例(40%) 發(fā)生停經(jīng)，9例(30%)出現(xiàn)月經(jīng)減少；12例有生育要求的患者中4例成功妊娠分娩，子代均健康。而Satoru等[13]對(duì)26例MOGCT患者進(jìn)行了10年（1980～1991年）的隨訪，23例術(shù)后接受了化療；20例(76.9%)患者在化療后6個(gè)月恢復(fù)月經(jīng)，3例（11.5%）12個(gè)月后恢復(fù)月經(jīng)；但其妊娠率卻很低，僅有3例（11.5%）懷孕。Rouge等[14]對(duì)52例術(shù)后聯(lián)合BEP化療的卵黃囊瘤患者進(jìn)行了16年（1990～2006年）隨訪，其中41例進(jìn)行了保留生育功能的手術(shù)，16例有生育要求的患者中12例(75%)懷孕，隨訪期間總體妊娠數(shù)為19例（46.3%）。Low等[15]回顧性地分析了47例化療的MOGCT患者在化療期間，61.7%的患者出現(xiàn)閉經(jīng)，但91.5%在化療結(jié)束后恢復(fù)月經(jīng)，29.7%生育了健康的孩子，且沒有出生缺陷。

綜合上述文獻(xiàn)，提示MOGCT術(shù)后行BEP方案化療期間，多數(shù)青春期婦女會(huì)出現(xiàn)閉經(jīng)，而化療對(duì)月經(jīng)的長(zhǎng)期影響不大，但恢復(fù)月經(jīng)并不等于卵巢功能恢復(fù)正常，此類患者的生育功能仍較差，妊娠率低于50%。這可能與BEP方案中的順鉑對(duì)卵巢中度損傷的化療藥物有密切關(guān)系。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[9]，順鉑可使本應(yīng)發(fā)育成生長(zhǎng)卵泡和成熟卵泡的原始卵泡停止發(fā)育，使原始卵泡、生長(zhǎng)卵泡和成熟卵泡的數(shù)量減少，若總量超過(guò)400mg將會(huì)導(dǎo)致不可逆的卵巢損害。如何能降低化療藥物對(duì)患者卵巢功能的破壞，提高患者的妊娠率一直是大家所關(guān)注的難題。

4 卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤術(shù)后化療患者的卵巢功能保護(hù)

目前婦科腫瘤患者化療時(shí)卵巢防護(hù)的方法有：（1）卵子及胚胎冷凍保存：胚胎凍存是目前臨床常用的保存生育力的方法之一，但該技術(shù)的使用需要患者有固定的生活伴侶，不適合于兒童患者及沒有伴侶的育齡婦女，另外該技術(shù)需進(jìn)行2～4周的卵巢刺激來(lái)獲取卵母細(xì)胞，這將會(huì)延遲癌癥的治療，不適用于已經(jīng)開始化療或惡性度高的腫瘤患者及對(duì)激素敏感的癌癥患者，而卵母細(xì)胞冷凍可避免胚胎冷凍所帶來(lái)的倫理等問(wèn)題，但目前國(guó)內(nèi)卵母細(xì)胞冷凍保存及解凍技術(shù)尚不成熟；（2）卵巢組織的凍存與移植，方法是在腫瘤患者化療前冷凍其卵巢組織，待患者恢復(fù)健康，再將卵巢組織移植回去，但這種組織移植具有潛在保留惡性細(xì)胞的可能，易使癌癥復(fù)發(fā)，必須經(jīng)過(guò)病理證實(shí)陰性后凍存，其技術(shù)尚不成熟；（3）激素療法：鑒于上述兩種方法臨床應(yīng)用均有其局限性，目前最常用的方法是應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)。GnRH-a能夠降低化療所致卵巢損傷的根本機(jī)制在于，細(xì)胞有絲分裂越活躍，化療藥物對(duì)其殺傷性越大。GnRH-a抑制了卵泡的發(fā)育，從而減少了次級(jí)卵泡、成熟卵泡等大卵泡的比例，使卵巢處于“休眠”狀態(tài)，對(duì)藥物不敏感或敏感度降到最低，從而降低化療藥物對(duì)卵巢的損害，達(dá)到保護(hù)卵巢功能的功效。而在化療結(jié)束后且停用GnRH-a之后，小卵泡能夠繼續(xù)發(fā)育[16-17]。

近年許多研究證實(shí)GnRH-a對(duì)化療中卵巢具有保護(hù)作用，應(yīng)用GnRH-a可使卵巢處于青春前“休眠”狀態(tài)，使卵巢功能得以保留，一般首次用藥在化療前14d應(yīng)用，化療期間每隔28d使用GnRH-a，化療結(jié)束后停用GnRH-a。Blumenfeld等[18]研究了92例15～40歲的血液病患者，化療同時(shí)應(yīng)用GnRH-a，94.5%患者恢復(fù)自然排卵及月經(jīng)或妊娠，而對(duì)照組82例中53%的女性發(fā)生卵巢早衰。Dann等[19]研究13例非何杰金淋巴瘤患者，化療聯(lián)合應(yīng)用GnRH-a在長(zhǎng)達(dá)70個(gè)月（中位數(shù)）隨訪中，僅有1例患者出現(xiàn)卵巢早衰，另外12例患者均保持了良好的生育功能，并有8例患者自然懷孕且產(chǎn)下12名嬰兒。Maisano[20]、李明毅等[21]均證明了乳腺癌術(shù)后化療的同時(shí)給予GnRH-a保護(hù)卵巢功能是安全、有效的。Fruchter等對(duì)1987～2007年GnRH-a聯(lián)合化療給藥對(duì)卵巢功能影響的研究做了分析，選取了12個(gè)研究中心共579例腫瘤化療女性的卵巢功能作為研究對(duì)象。345例患者化療的同時(shí)接受了GnRH-a治療，其中91%卵巢功能正常，9%出現(xiàn)卵巢早衰；234例僅行化療，其中41%卵巢功能正常，59%出現(xiàn)卵巢早衰。宋榮娜[22]報(bào)道了1例未熟畸胎瘤術(shù)后應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑保護(hù)卵巢化療后自然妊娠分娩。這些研究表明GnRH-a對(duì)化療患者的卵巢功能具有保護(hù)作用。

5 結(jié)語(yǔ)

MOGCTs好發(fā)于10～30歲的年輕女性，隨著手術(shù)和BEP化療方案的聯(lián)合應(yīng)用，MOGCTs的療效和預(yù)后均獲得明顯提高，保留該類患者的生育功能理念和手術(shù)已趨成熟。然而，如何合理選擇化療時(shí)卵巢保護(hù)方法，從而使患者獲得更好的卵巢功能和生育能力，是目前臨床婦科腫瘤醫(yī)師必須重視的課題，也是未來(lái)卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤研究的方向[23]。進(jìn)入青春期后的MOGCTs患者，可考慮在化療前2周開始給予GnRHa，之后將GnRH-a與化療聯(lián)合應(yīng)用，盡可能保護(hù)卵巢功能。

[1] Mitchell PL,Al-Nasiri N,A’Hern R,et al.Treatment of nondysgerminomatous ovarian germ cell tumors.Ananalysis of 69 cases[J].Cancer,1999,85(10):2232-2244.

[2] Abu-Rustum NR,Aghajanian C.Management of malignant germ cell tumors of the ovary[J].Semin Oncol,1998,25(2):235-242.

[3] Zalel Y,Piurac B,Elchalald U,et al.Diagnosis and management of malignant germ cell ovarian tumors in young females[J].International Journal of Gynecology & Obstetrics,1996,55(1):1-10.

[4] Monica Terenziani,Maura Massimino,Michela Casanova,et al.Childhood Malignant Ovarian Germ Cell Tumors:A Monoinstitutional Experience[J].Gynecologic Oncology,2001,81(3):436-440.

[5] 沈鏗.卵巢生殖細(xì)胞腫瘤的化療[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2001，17(7)：397-398.

[6] Linasmita V,Wilailak S,Srisupundit S.Cis-Platinum-based chemotherapy in management of malignant ovarian germ cell tumors[J].International Journal of Gynecology & Obstetrics,1998,61(1):69-71.

[7] Williams S,Blessing JA,Liao SY,et al.Adjuvant therapy of ovarian germ cell tumors with cisplatin,etoposide,and bleomycin:a trial of the Gynecologic Oncology Group[J].J Clin Oncol,1994,12(4):701-706.

[8] Oktem O,Oktay K.Quantitative assessment of the impact of chemotherapy on ovarian follicle reserve and stromal function[J].Cancer,2007,110(10):2222-2229.

[9] Antonic.Ovarian function preservation in patients under chemotherapy Treatment[J].Gynecological Endocrinology,2008,24(9):481-482.

[10] 丁淼，賴寶玲，楊冬梓，等.化療對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌患者卵巢儲(chǔ)備功能的影響[J].中國(guó)婦幼保健，2009，24(13)：1766-1769.

[11] 何社紅.卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤術(shù)后化療對(duì)卵巢功能的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30(8)：2017-2018.

[12] 郭文萍，郭紅燕.化療對(duì)年輕卵巢惡性腫瘤患者保留生育功能手術(shù)后卵巢功能的影響[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志，2001，12(3)：107-111.

[13] Satoru Sagae,Hiroshi Sasaki,et al.Reproductive function after treatment of malignant germ cell ovarian tumors[J].Molecular and Cellular End ocrinology,2003,202(1-2):117-121.

[14] T.de La Motte Rouge,P.Pautier,P.Duvillard,et al.Survival and reproductive function of 52 women treated with surgery and bleomycin,eto poside,cisplatin(BEP) chemotherapy for ovarian yolk sac tumor[J].Annals of Oncology,2008(19):1435-1441.

[15] Low JJ,Perrin LC,Crandan AJ.et al.Conservative surgery to preserve ovarian function in patients with malignant vvarian germ cell tumors[J].Cancer,2000,89(2):391-398.

[16] Blumenfeld Z.How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy?The role of GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya,oocytes,or ovaries[J].Oncologi st,2007,12(9):1044-1054.

[17] 王桂玲，任春娥.化療引發(fā)的卵巢早衰防治研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)藥，2008，30 (4)：528-530.

[18] Blumenfeld Z,Eckman A.Preservation of fertility and ovarian function and minimization of chemot herapy induced gonadatoxicity in young women by GnRH-a [J].Natl Cancer Inst Monogr,2005(34):40-43.

[19] Dann EJ,Epelbaum R,Avivi I,et al. Fertility and ovarian function are p reserved in women treated with an intensified regimen of cyclophosphamide,adriamycin,vincristine and p rednisone(Mega-CHOP) for nog-Hodgkin lymphoma[J].Hum Rep rod,2005,20 (8):2247.

[20] Maisano R,Caristi N,Mare M,et al.Protective effect of leuprolide on ovarian function in young women treated with adjuvant chemotherapy for early breast cancer:a multicenter phaseⅡstudy[J].Journal of Chemothera py,2008,20(6):740-743.

[21] 李明毅，黃河，梁穎，等.化療前應(yīng)用諾雷德預(yù)處理對(duì)乳腺癌患者月經(jīng)復(fù)潮的影響[J].中國(guó)腫瘤臨床，2008，35(16)：906-907.

[22] 宋榮娜，魏麗惠.未成熟畸胎瘤術(shù)后應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑保護(hù)卵巢化療后自然妊娠1例[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2012，28(2):157-158.

[23] 張李松，賴愛鸞.卵巢未成熟畸胎瘤2例分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2008,14（12）：44-45.

10.3969/j.issn.1009-4393.2012.24.008

518000 北京大學(xué)深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科（魏蔚霞 章蕾 吳瑞芳）