張源源, 吳 軍*, 劉 澤, 李 薇, 王小春, 張衛(wèi)云, 彭 艷, 馮德光,劉 凌, 王魯妮, 劉 堅

（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院: 1老年病中心, 2檢驗科, 廣州 510000）

全球人口老齡化驟進(jìn)促進(jìn)了老年醫(yī)學(xué)的發(fā)展,其中以內(nèi)分泌-免疫為軸心, 探討衰老的本質(zhì)成為當(dāng)今老年醫(yī)學(xué)研究的關(guān)鍵課題。國內(nèi)外關(guān)于甲狀腺功能及細(xì)胞免疫功能的增齡性研究結(jié)果不甚相同。在甲狀腺功能增齡性研究中, 大多數(shù)結(jié)果均表明,血清三碘甲狀腺原氨酸（T3thyroid hormone, T3）水平隨增齡下降, 血清四碘甲狀腺原氨酸（T4thyroid hormone, T4）和游離 T4（free T4, FT4）水平在老年組和年輕組之間無顯著性差異, 而血清促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone, TSH）的結(jié)果則存在爭議[1-3]。在細(xì)胞免疫功能的增齡性研究中, 大多數(shù)結(jié)果均提示, 各種淋巴細(xì)胞絕對值隨著機(jī)體的衰老呈下降趨勢[4-7]。各研究結(jié)果不盡相同的原因不外乎研究人群的選擇性差異及檢測技術(shù)的差異, 其中研究人群的選擇性差異對血清甲狀腺素水平及細(xì)胞免疫功能的影響較大。因此, 本研究在選擇研究對象時在國際公認(rèn)的SENIEUR協(xié)議[8,9]的基礎(chǔ)上, 進(jìn)行了完善及補(bǔ)充, 盡量排除目前臨床上所發(fā)現(xiàn)的所有對血清甲狀腺素水平及細(xì)胞免疫功能有影響的因素。

1 對象與方法

1.1 對象

納入2011年2月至2011年9月在廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院老年病研究所及體檢中心行健康體檢者（自我評價健康者）。通過問卷方式了解調(diào)查對象基礎(chǔ)疾病史、營養(yǎng)狀況、生活方式及以往體檢結(jié)果, 并進(jìn)行常規(guī)體格檢查, 包括血常規(guī)、血液生化、X線胸部正位片、腹部超聲、心電圖、心臟彩超等檢查。

研究對象的選擇在 SENIEUR協(xié)議的基礎(chǔ)上,增加了以下條件: （1）入選者必須排除以下疾病: 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、免疫性疾病、高血壓病、腦出血、腦梗死、帕金森病、各種癡呆、急性冠脈綜合征、嚴(yán)重瓣膜病、嚴(yán)重心律失常、慢性阻塞性肺病、精神性疾?。òㄒ钟舭Y、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、精神分裂癥、神經(jīng)衰弱等）、肌肉疾病、風(fēng)濕性疾病等;（2）入選者必須近半年內(nèi)無禁食、饑餓、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)或經(jīng)受其他應(yīng)激反應(yīng);（3）入選者必須無接觸化學(xué)毒物史, 無接觸放射線物質(zhì)史（如從事放射科、介入檢查和治療的工作者、核醫(yī)學(xué)科工作者等）, 無干擾甲狀腺功能藥物的治療史（包括應(yīng)用呋塞米、胺碘酮、糖皮質(zhì)激素、含碘造影劑、嗎啡、大劑量 β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利福平、苯妥英鈉、卡馬西平等）, 無干擾免疫功能藥物的治療史;（4）入選者體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）在正常范圍內(nèi)（19～25 kg/m2）, 血壓在正常范圍內(nèi) 90～150/60～90mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）, 每日可步行至少1km以上或行其他運(yùn)動1 h以上（如氣功、太極拳、乒乓球、游泳、羽毛球、門球、跳舞、家務(wù)活等）, 飲食相對均衡, 每日有較高質(zhì)量的睡眠達(dá)5 h以上, 體檢前無熬夜、勞累以及其他任何不適現(xiàn)象;（5）經(jīng)上述篩選后再根據(jù)體檢抽血結(jié)果排除以下情況: 外周血常規(guī)提示有三系異常（白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板異常）、肝功能異常（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶及 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶異常）、腎功能異常（血肌酐、尿素氮異常）、低蛋白血癥（總蛋白、白蛋白異常）、心功能不全（腦鈉肽＞100 ng/L）以及血糖異常者（空腹血糖＞6.0 mmol/L,餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L）。

經(jīng)上述嚴(yán)格篩選后共入選78例高齡健康老年人（80～102歲）, 其中男43例，女35例, 平均年齡（85.7±4.6）歲；128例非高齡健康老年人（60～79歲），其中男 78例，女 50例，平均年齡（69.3±5.2）歲; 同時選擇60例非老年健康體檢者（20～59歲）作為對照, 其中男性 35例、女性 25例, 平均年齡（34.6±9.5）歲。3組之間性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 儀器和試劑

甲狀腺功能T3、T4、FT3、FT4、TSH的檢測試劑為德國羅氏公司產(chǎn)品; Beckman Access分析儀為德國拜爾公司產(chǎn)品。人類白細(xì)胞抗原 DR位點（human leukocyte antigen-DR, HLA-DR）-FITC、CD14-PE、小鼠 IgG1-FITC、三色免疫熒光抗體CD4-FITC/ CD8-PE/CD3-PerCP、四色免疫熒光抗體CD3-FITC/CD16＋CD56-PE/CD45-PerCP/CD19-APC、溶血素均為美國 BD Biosciences公司產(chǎn)品;Ficoll淋巴細(xì)胞分離液為上海生化試劑二廠產(chǎn)品;RPMI-1640、10%胎牛血清、植物血凝素（phytohemagglutinin, PHA）、二甲基亞砜（DMSO）、四甲基偶氮唑藍(lán)（MTT）均為美國Sigma公司產(chǎn)品；血細(xì)胞分離機(jī)為 Cobe Spectra公司產(chǎn)品; 二氧化碳孵箱（RKI）購自日本; 超凈工作臺（SW-CT-IFD）購自蘇州; 尼龍毛柱（Nyclon Fiber column T）購自日本W(wǎng)AKO公司; 酶標(biāo)儀（BIOCELL HT）為奧地利Anthos Labtec Instruments Ges.m.b.H公司產(chǎn)品;FACSCalibur流式細(xì)胞儀為美國BD公司產(chǎn)品; 溶血素、Immage免疫散射分析儀均為Beckman Culture公司產(chǎn)品。

1.3 測定方法

1.3.1 血清甲狀腺素水平 所有受檢者, 采晨起空腹靜脈血4 ml, 在Beckman Access分析儀上用化學(xué)發(fā)光法檢測T3, T4, FT3, FT4, TSH, 正常參考范圍:T3, 1.3～3.1 nmol/L, T4, 66～81 nmol/L, FT3, 2.8～7.1 pmol/L, FT4, 12～22 pmol/L, TSH, 0.27～4.2 mIU/L。

1.3.2 外周血單核細(xì)胞（peripheral blood monocytes,PBMC）表面HLA-DR的表達(dá) 取EDTA抗凝靜脈全血標(biāo)本分別加入測定、同型對照兩管（各100 μl）,于測定管中加入20 μl HLA-DR-FITC、20 μl CD14-PE,同型對照管中加入 20μl小鼠 IgG1-FITC、20μl CD14-PE, 置室溫避光反應(yīng) 15 min; 每管加入溶血素 2 ml, 室溫避光溶血10 min, 1000 r/ min離心5 min,棄上清; 每管加入PBS 2 ml, 1000 r/min離心5 min,棄上清; 振蕩混勻, 2 h內(nèi)用流式細(xì)胞儀檢測。

1.3.3 外周血T細(xì)胞絕對值及亞群分析、NK（nature killer cell）細(xì)胞及B細(xì)胞絕對值 向絕對值管中分別加入三色免疫熒光抗體 CD4-FITC/CD8-PE/CD3-PerCP、四色免疫熒光抗體 CD3-FITC/CD16＋CD56-PE/CD45-PerCP/CD19-APC 各 20μl, 再各自加入EDTA抗凝靜脈全血標(biāo)本50μl, 混勻, 室溫避光15 min, 加入溶血素2 ml, 室溫避光溶血15 min, 2 h內(nèi)用流式細(xì)胞儀檢測。CD3＋、CD3＋CD4＋、CD3＋CD8＋、CD3－CD16＋56＋、CD3－CD19＋分別代表總 T 細(xì)胞、輔助性T淋巴細(xì)胞（TH）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（TS）、NK細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞。

1.3.4 T淋巴細(xì)胞增殖能力 隨機(jī)抽 3組受檢者外周肝素抗凝血各10份, 每份抗凝血30 ml, 2000 r/ min離心 20 min, 去除血清, 用 D-Hanks液稀釋至 30 ml,加入含有淋巴細(xì)胞分離液50 ml的離心管中, 2000 r/min離心 20 min, 吸取白膜層, 即獲得 PBMC。RPMI-1640培養(yǎng)液洗滌3次后, 調(diào)整細(xì)胞密度為1×108/ml,加入凝血酶晃動后, 離心并去除血小板, 注入預(yù)先用37℃預(yù)熱含20%小牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液平衡過的尼龍毛柱內(nèi), 密封, 37℃孵育1～2 h, 以適量37℃預(yù)熱RPMI-1640培養(yǎng)液分次洗柱, 洗下的懸液即為回收的 T淋巴細(xì)胞, 用含 20%小牛血清的 RPMI-1640培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞密度為 1×106/ml。上述密度的T淋巴細(xì)胞以每孔100μl加入96孔培養(yǎng)板中, 再加入 PHA, 刺激終濃度為 15μg/ml, 每孔終液體量200μl, 同時設(shè)對照孔（無PHA）, 每樣品設(shè)置3復(fù)孔。在 5% CO2、37℃條件下培養(yǎng) 48 h, 加入 MTT 20 μl（5g/L）, 于5% CO2、37℃條件下繼續(xù)培養(yǎng)4 h, 離心、棄上清, 加入DMSO 100 μl/孔溶解結(jié)晶, 用酶標(biāo)儀雙波長檢測（檢測波長570 nm, 參考波長630 nm）,測定吸光度（OD）值, 并計算刺激指數(shù)（stimulation index, SI）, SI = OD實驗孔/OD對照孔

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

由SPSS 13.0統(tǒng)計軟件完成, 計量資料以±s表示, 計量資料組間比較采用單項方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組受檢者血清甲狀腺素水平的增齡性變化

高齡健康老年組、非高齡健康老年組和非老年健康體檢組健康體檢者的血清 T3, T4, FT3, FT4及TSH水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.2 3組受檢者PBMC表面HLA-DR的表達(dá)、淋巴細(xì)胞絕對值及亞群分析

3組受檢者 PBMC表面 HLA-DR的表達(dá)、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞的絕對值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）, 3組受檢者之間CD4＋,CD8＋T淋巴細(xì)胞亞群絕對值以及 CD4＋/CD8＋比值差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05; 表2）。

2.3 3組受檢者T淋巴細(xì)胞的刺激增殖功能

3組受檢者外周肝素抗凝血各10份，檢測其T淋巴細(xì)胞增殖能力，發(fā)現(xiàn)高齡健康老年組（5.7±1.9）、非高齡健康老年組（8.6±2.6）、非老年健康體檢組（11.9±2.8），3組受檢者其T淋巴細(xì)胞的刺激增殖作用隨增齡而減低（P＜0.05）。

表1 3組受檢者血清甲狀腺素水平Table 1 Serum thyroid hormone levels of subjects in 3 groups(±s)

表1 3組受檢者血清甲狀腺素水平Table 1 Serum thyroid hormone levels of subjects in 3 groups(±s)

注: T3: 血清三碘甲狀腺原氨酸; T4: 血清四碘甲狀腺原氨酸; FT3: 游離T3; FT4: 游離T4; TSH: 血清促甲狀腺素

組別 n T3 (nmol/L) T4 (nmol/L) FT3 (pmol/L) FT4 (pmol/L) TSH (mIU/L)高齡健康老年組 78 1.99±0.57 98.80±23.05 3.86±1.28 13.66±2.50 3.40±1.13非高齡健康老年組 128 2.04±0.58 105.10±28.60 4.26±1.34 14.28±2.43 3.06±1.09非老年健康體檢組 60 2.14±0.59 107.03±28.70 4.30±1.24 14.55±3.15 3.05±1.00

表2 3組受檢者T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞絕對值及T細(xì)胞亞群分析Table 2 Absolute numbers of T cell, NK cell, B cell and subsets of T cells of subjects in 3 groups(±s)

表2 3組受檢者T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞絕對值及T細(xì)胞亞群分析Table 2 Absolute numbers of T cell, NK cell, B cell and subsets of T cells of subjects in 3 groups(±s)

組別 n HLA-DR (%) CD3 CD4＋/CD3 CD8＋/CD3 CD4＋/CD8＋ CD16＋/56＋/45 CD19＋/45高齡健康老年組 78 89.83±7.18 1189.9±319.5 676.8±208.1 512.8±143.7 1.36±0.34 212.2±99.1 236.2±100非高齡健康老年組 128 87.57±8.95 1272.4±261.3 731.2±185.6 540.7±125.7 1.39±0.36 198.1±92.5 208.1±106.2非老年健康體檢組 60 87.20±8.81 1275.3±326.7 712.2±205.4 563.1±158.8 1.30±0.33 176.1±81.3 207.9±91.1

3 討 論

我們知道, 甲狀腺功能受許多因素的調(diào)節(jié)。首先, 血清甲狀腺素水平受下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié), 而 TSH呈脈沖式釋放, 且具有晝夜節(jié)律性,老年人尤其高齡老人癡呆、抑郁癥、帕金森病及嚴(yán)重的全身性疾病均可使TSH分泌減少而損害其晝夜節(jié)律, 繼而影響血清甲狀腺素水平[10,11]; 其次, 在腫瘤、嚴(yán)重感染或長期反復(fù)慢性感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)、系統(tǒng)性疾病后期（腎功能不全、肝功能衰竭、心功能不全）以及多種危重癥情況下, 血清甲狀腺激素水平還可受甲狀腺激素外周代謝障礙、甲狀腺激素結(jié)合球蛋白的改變、細(xì)胞因子的作用等影響[12-14];另外, 老年人口服藥物較多, 許多藥物對血清甲狀腺素水平有影響, 如老年人房顫發(fā)病率較高, 常因口服胺碘酮或其他抗心律失常藥物而導(dǎo)致甲狀腺功能異常[15,16]。本研究在嚴(yán)格篩選研究對象后得出的結(jié)果顯示, 血清甲狀腺素水平包括T3, T4, FT3, FT4及TSH均無增齡性變化, 提示健康長壽老人具有相對正常的血清甲狀腺素水平, 即正常的血清甲狀腺素水平是健康長壽的標(biāo)志之一; 但老年人甲狀腺素的代謝較年輕人相對延遲, 老年人甲狀腺素的“工作效率”較年輕人也相對減低[17,18]。不同的研究報道, 老年人血清甲狀腺素水平可降低或正?；蛏摺８ッ鳚h心臟病研究對一個社區(qū)人群的隨機(jī)抽樣調(diào)查也顯示, 甲狀腺功能正常的老年人其 TSH水平與年輕人相同; 另一項健康百歲老人（100～110歲）研究顯示, 百歲老人血清平均 TSH水平低于65～80歲的老年人, 且百歲老人的FT3水平也較低;還有研究顯示, 正常老年人在80歲以上時, TSH可保持不變, 而當(dāng) 100歲以上身體極度衰老時則下降。多數(shù)研究分析顯示, 80歲之前甲狀腺功能基本保存, 80歲以上隨年齡增長越遠(yuǎn), 甲狀腺功能減退越明顯, 可能與 TSH分泌減少和脫碘酶的活性降低有關(guān)[17,18]。

老年人因生活環(huán)境、健康狀況、精神狀態(tài)不同,機(jī)體免疫功能可能存在很大差異。精神應(yīng)激、孤獨、胃腸功能減弱而引起的營養(yǎng)不良、蛋白質(zhì)攝入不足、維生素缺乏（尤其是具有抗氧化作用的維生素A, C,E等）、微量元素供不應(yīng)求（尤其是對免疫功能淋巴細(xì)胞增殖應(yīng)答至關(guān)重要的鋅等）, 都會促使免疫功能衰退[19,20]。還有一些老年人用藥也會引起淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少, 如解熱鎮(zhèn)痛藥、非類固醇抗炎藥、類固醇藥物、抗生素、抗抑郁藥物、降壓藥、別嘌呤醇等皆可抑制免疫功能[21,22]。因此, 在進(jìn)行細(xì)胞免疫功能隨增齡改變的研究時, 入選者同樣需要經(jīng)過上述程序進(jìn)行嚴(yán)格篩選。本研究結(jié)果顯示,健康老人T淋巴細(xì)胞以及CD4＋、CD8＋T細(xì)胞的絕對值隨增齡均無明顯變化, 且 CD4＋/CD8＋T細(xì)胞的比值隨增齡也無明顯變化; 健康老人 NK細(xì)胞及 B淋巴細(xì)胞的絕對值隨增齡無明顯變化; 但 T淋巴細(xì)胞的增殖能力隨增齡減低。我們知道, 樹突狀細(xì)胞在攝取抗原或受到某些刺激因子刺激后分化成熟,將抗原呈遞給初始T細(xì)胞并激活T細(xì)胞, T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫在機(jī)體免疫應(yīng)答過程中占據(jù)核心作用; 而 T細(xì)胞活化首先表現(xiàn)為增殖（T細(xì)胞的增殖能力往往被作為人體免疫潛能的指征）。本研究結(jié)果提示, T細(xì)胞的增殖能力隨增齡減低, 可能與老年人淋巴細(xì)胞膜的脂質(zhì)組成中膽固醇與磷脂的比率增高、致使細(xì)胞膜黏度增加、淋巴細(xì)胞的增殖應(yīng)答降低有關(guān)[23]。我們認(rèn)為, T淋巴細(xì)胞的增殖能力隨增齡減低與高齡老人免疫功能低下、感染性疾病發(fā)病率明顯增加有關(guān)。

21世紀(jì)人口的老齡化對人類社會是一個重大的挑戰(zhàn), 其中內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)功能的增齡性變化與機(jī)體衰老有著重要相關(guān)性。在衰老研究中, 選擇研究對象時應(yīng)該排除各種疾病、醫(yī)療干預(yù)、不健康生活方式等除年齡外一切對內(nèi)分泌功能及免疫功能有影響的因素。即使是國際公認(rèn)的SENIEUR協(xié)議, 也不能滿足本研究對研究對象的篩選條件, 故我們在進(jìn)行衰老研究時, 對 SENIEUR協(xié)議進(jìn)行了完善和補(bǔ)充。本研究在8個月的時間內(nèi)從28 376例自認(rèn)為健康的老年體檢者中共篩選出 78例高齡健康老年人、128例非高齡健康老年人進(jìn)行了研究。雖然入選的老年人尤其是高齡老人數(shù)量較少, 研究結(jié)果會低估一般老年人群甲狀腺功能及細(xì)胞免疫功能衰退的程度, 但只有這樣才能真正證明衰老對甲狀腺功能及細(xì)胞免疫功能的直接影響。

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