錢小順，劉慶輝，孫寶君

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部呼吸科, 北京 100853）

放射喚起性肺炎（radiation recall pneumonitis，RRP）是指在接受了放射治療的肺組織區(qū)域內(nèi)，再接受某些藥物治療引起的炎癥反應(yīng)。RRP是一種少見的疾病，臨床上常常容易誤診和漏診。目前對RRP了解并不多，國內(nèi)外文獻報道僅20例[1]。我們遇到2例老年RRP，現(xiàn)報道如下，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

例1，男性，75歲，2009年 6月查體胸部CT見“右上肺尖段 3cm×2.5cm結(jié)節(jié)影，伴縱隔、兩側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大。經(jīng)右頸部淋巴結(jié)活檢確診為“右上肺低分化腺癌 T1N3M0ⅢB期”。2009年 6月 22日至2009年9月2日行培美曲塞+順鉑4個周期化療，復(fù)查胸部CT評價為疾病進展。2009年9月18日給予索拉非尼靶向治療。1個月后復(fù)查胸部CT評價為部分緩解，2個月后復(fù)查胸部CT評價為病灶穩(wěn)定，遂在靶向治療基礎(chǔ)上給予原發(fā)灶及縱隔淋巴結(jié)放療，于2010年1月4日至2010年2月11日共放療 32次（60Gy）。放療后出現(xiàn)“放射性食管炎”，對癥治療后好轉(zhuǎn)。因胃腸道反應(yīng)重 2010年5月31日停用索拉非尼。2010年6月3日胸部CT示雙上肺多發(fā)小結(jié)節(jié)影考慮出現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移，分期修改為T4N3M1Ⅳ期，因病情進展2010年6月30日給予厄洛替尼治療；1周后出現(xiàn)發(fā)熱，伴干咳、氣急，胸部 CT示“右上肺、右下肺背段及左下肺背段網(wǎng)格狀陰影，雙側(cè)胸腔積液”，其范圍與放療投射野一致（圖1），診斷RRP。停用厄洛替尼，給予強的松口服抗炎，1個月后癥狀好轉(zhuǎn)，胸部CT示肺部陰影較前吸收，強的松逐漸減量。因復(fù)查癌胚抗原進行性升高，于2010年9月6日再次給予厄洛替尼靶向治療，3d后患者再次出現(xiàn)干咳、胸悶，復(fù)查胸部 CT示肺部陰影再次加重，考慮仍與厄洛替尼有關(guān)，停用厄洛替尼，給予甲強龍治療，3d后癥狀明顯改善。

例2，男性，87歲，于2008年5月行PET/CT檢查時發(fā)現(xiàn)右下肺近脊柱旁異常高密度影，抗感染治療無明顯變化。2010年8月復(fù)查PET/CT檢查提示該病變代謝活躍，體積較前增大，考慮肺惡性病變可能性。于2010年11月行放療，共54Gy（3Gy×18次）。復(fù)查肺部CT示部分緩解。2011年4月行胸部 CT示右下肺外后基底段實變影，診斷放射性肺炎，給予甲強龍治療好轉(zhuǎn)。2011年6月因感染給予左氧氟沙星口服治療，2周后出現(xiàn)活動后氣短、胸悶，復(fù)查胸部 CT示右下肺淡片影明顯加重，右上肺尖段新發(fā)斑片影（圖2），考慮為RRP，給予激素治療，癥狀減輕，2011年8月用頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療，2d后再次出現(xiàn)活動后氣短，復(fù)查胸部CT示右下肺背段、內(nèi)基底段肺炎并部分實變，右側(cè)胸腔積液，雙肺散在斑片影，而血常規(guī)正常?？紤]患者為RRP，停用頭孢哌酮舒巴坦加用激素治療，癥狀逐漸減輕，2011年10月復(fù)查胸部CT病變明顯吸收。

圖1 例1患者接受厄洛替尼治療前后CT改變Figure 1 CT image of case 1 before and after administration of erlotinib

2 討 論

放射喚起反應(yīng)（radiation recall reaction，RRR）是指在接受了放療的區(qū)域內(nèi)由某些藥物引起的炎癥反應(yīng)。如果放療后無后續(xù)的某些藥物治療它可以不發(fā)生。它主要由化療藥物引起。皮膚是RRR的常見部位。但其他內(nèi)臟器官也可見到，如肺、消化道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。RRP是指發(fā)生在肺部的RRR。它是在已經(jīng)接受了放射治療區(qū)域的肺組織應(yīng)用了誘發(fā)藥物后引起的炎癥。這種肺炎主要是由放療和藥物毒性達到一定的劑量引起。它是一種少見的疾病，常常容易誤診。RRP的診斷主要依靠病史（有肺部放療后接受化療等藥物治療史）、胸部影像異常和臨床表現(xiàn)來確診。RRP的主要癥狀有干咳、低熱、胸痛和氣短。典型的RRP影像是在投照肺野內(nèi)出現(xiàn)與治療入口范圍和形狀一致的陰影，包括磨玻璃改變，彌漫性模糊或滲出病灶，或融合性病灶?？鼓[瘤藥物是常見觸發(fā)RRP藥物，如紫杉醇、蒽環(huán)類抗生素、吉西他濱和厄洛替尼，其他一些藥物如抗癆藥、抗菌素、降脂藥也可引起[1]。

圖2 例2患者接受左氧氟沙星和頭孢哌酮舒巴坦治療前后CT改變Figure 2 CT image of case 2 before and after administration of levofloxacin and cefopcrazone

例1患者病理確診為非小細胞肺癌，T4N3M1Ⅳ期，在化療和靶向治療病情未獲緩解情況下給予局部適形放療，取得部分緩解。給予厄洛替尼靶向治療，遂即出現(xiàn)低熱、干咳、氣急，并且影像學(xué)出現(xiàn)和放療范圍及形狀一致的陰影，因此屬于RRP。由于厄洛替尼有 0.8%的幾率可以引起藥物性間質(zhì)性肺炎，因此有時容易混淆；但二者在影像學(xué)上肺部陰影的分布不同可以區(qū)別，藥物性間質(zhì)性肺炎常常是雙肺彌漫性分布。RRR的機制目前還不明確，先期的放療是其形成的重要基礎(chǔ)。有人認為放療導(dǎo)致局部組織的血管通透性或滲出能力發(fā)生改變，從而影響到誘導(dǎo)藥物的藥代動力學(xué)的改變可能是其形成的重要原因。2010年Togashi Y[2]報道了第1例厄洛替尼引起的RRP，為78歲的一老年男性非吸煙肺腺癌患者，在接受了4療程化療和序貫放療后7個月，在應(yīng)用厄洛替尼治療2周時出現(xiàn)RRP。本例與其有許多類似之處。并且 Togashi Y發(fā)現(xiàn)該患者在服藥24h后厄洛替尼血漿高達 3817μg/L，（一般為1642μg/L）。而最近Arakawa H[3]發(fā)現(xiàn)厄洛替尼還可加重 RRP。除厄洛替尼外，吉非替尼[4]和舒利替尼也同樣可以引起RRP[5]。

誘發(fā)RRP的藥物大多數(shù)為化療藥物，如紫杉醇、吉西他濱[1]，而抗生素也可以引起[6]。例2患者是在放療后因感染而加用抗生素治療，導(dǎo)致放療相關(guān)區(qū)域的滲出增加，形成RRP。二次癥狀的加重均因應(yīng)用抗生素而引起，加用激素后癥狀和影像學(xué)均好轉(zhuǎn)。因此對于放療后肺部出現(xiàn)新的滲出性病灶，一定要注意其與放療投射野的關(guān)系。若診斷為RRP則應(yīng)適時停用相關(guān)藥物，并根據(jù)病情加用糖皮質(zhì)激素治療。

從目前的報道來看，一般典型的RRR通常在放療后應(yīng)用誘導(dǎo)藥物后發(fā)生，但也可放療后應(yīng)用誘導(dǎo)藥物治療數(shù)個療程后發(fā)生。這種在時間的延遲可以用藥物誘導(dǎo)閾值或拖后效應(yīng)來解釋。根據(jù)以前的報道患者的癥狀常由化療藥物而引起，放療和化療共同造成 RRP的產(chǎn)生，但這其中哪個占主要作用有時很難說清楚；從開始化療到喚起肺炎之間的間隔時間可以是數(shù)小時到2個月[7,8]；一般放療和化療的間隔時間短，則喚起反應(yīng)重；并且可能還與其他因素有關(guān)，如基礎(chǔ)疾病、身體狀態(tài)、放療以及化療藥物種類等[1]。

放射性喚起的治療包括停用誘導(dǎo)藥物、糖皮質(zhì)激素治療和支持治療，一般均可獲得較好的療效。在治療過程中常常需要決定的是否要停止誘導(dǎo)藥物，特別是當治療正有效的時候。RRP常?？梢栽谠俅问褂谜T導(dǎo)藥物時復(fù)發(fā)，但同時使用糖皮質(zhì)激素可以避免。

雖然 RRP是在肺部放療后發(fā)生的一種少見現(xiàn)象，但是在臨床上對于放療后需要繼續(xù)化療、靶向治療或抗炎治療的患者要密切觀察，特別是對于老年人。一旦發(fā)生則及時停用相關(guān)藥物并給予糖皮質(zhì)激素治療；若必須使用相關(guān)藥物治療則最好在激素保護下進行。

[1]Ding X, Ji W, Li J,et al. Radiation recall pneumonitis induced by chemotherapy after thoracic radiotherapy for lung cancer[J]. Radiat Oncol, 2011, 6(6): 24.

[2]Togashi Y, Masago K, Mishima M,et al. A case of radiation recall pnuemonitis induced by erlotinib,which can be related to high plasma concentration[J]. J Thorac Oncol, 2010, 5(6):924-925.

[3]Arakawa H, Johkoh T, Sakai F,et al. Exacerbation of radiation fibrosis with erlotinib: another pattern of radiation recall phenomenon[J]. Jpn J Radiol, 2011, 29(8): 587-589.

[4]Miya T, Ono Y, Tanaka H,et al. Radiation recall pneumonitis induced by Gefitinib (Iressa): a case report[J]. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi, 2003, 41(8): 565-568.

[5]Seidel C, Janssen S, Karstens JH,et al. Recall pneumonitis during systemic treatment with sunitinib[J]. Ann Oncol, 2010,21(10): 2119-2120.

[6]Garza LA, Yoo EK, Junkins-hopkins JM,et al. Photo recall effect in association with cefazolin [J]. Cutis, 2004, 73(1):79-80.

[7]Schweitzer VG, Juillard GJ, Bajada CL,et al. Radiation recall dermatitis and pneumonitis in a patient treated with paclitaxel[J]. Cancer, 1995, 76(6): 1069-1072.

[8]McLnerney DP, Bullimore J. Reactivation of radiation pneumonitis by adriamycin[J]. Br J Radiol, 1977, 50(591):224-227.