杜大勇, 柳 楊, 李運(yùn)田, 賴曉輝, 黃 海, 江 楓, 王新亮

（解放軍第305醫(yī)院心血管疾病診療中心, 北京 100017）

在“真實(shí)世界”中復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變患者約占一半以上, 老年患者更為顯著, 復(fù)雜冠狀動(dòng)脈介入治療成為目前熱點(diǎn)領(lǐng)域。在復(fù)雜病變介入中存在支架貼壁不良、未完全覆蓋病變和藥物載體殘留等因素而增加支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)[1-3], 同時(shí)在國人中阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗發(fā)生率較高, 約占25%～40%[4], 因此, 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention, PCI）術(shù)后血栓風(fēng)險(xiǎn)增加成為影響患者預(yù)后的最主要原因, 是術(shù)后藥物治療亟待解決的重要問題之一。

研究發(fā)現(xiàn), PCI術(shù)后西洛他唑聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林三聯(lián)抗血小板治療與標(biāo)準(zhǔn)兩聯(lián)抗血小板治療相比, 可明顯降低支架內(nèi)再狹窄率和血栓發(fā)生率［5］。上述三聯(lián)抗血小板治療在老年P(guān)CI術(shù)后的臨床應(yīng)用鮮有報(bào)道。本研究通過前瞻性、隨機(jī)性研究, 評價(jià)在老年復(fù)雜冠狀動(dòng)脈介入患者應(yīng)用三聯(lián)抗血小板治療方案的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

入選2006年3月至2009年9月間, 復(fù)雜病變采用多枚藥物洗脫支架（drug eluting stent, DES）植入、年齡65～75歲的128例患者。排除標(biāo)準(zhǔn): 預(yù)計(jì)壽命＜1年, 接受過 PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting, CABG）, 出血素質(zhì),心功能Ⅳ級, 肌酐清除率小于 25 ml/min, 6個(gè)月內(nèi)有腦血管意外, 氯吡格雷或阿司匹林禁忌, DES過敏, 白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于 4×109/L或血小板計(jì)數(shù)小于100×109/L, 活動(dòng)性肝病以及在PCI術(shù)前、中使用過血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。

1.2 復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變定義

1998年美國心臟病學(xué)院和美國心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）專家組將冠狀動(dòng)脈病變根據(jù)復(fù)雜程度分為A、B1、B2、C型, 其中B2和C型屬于復(fù)雜病變。本研究中所有患者的冠狀動(dòng)脈病變均屬于B2或C型病變。

1.3 PCI術(shù)后抗血小板藥物和其他藥物治療方案及分組

所有入選患者在入院時(shí)接受 3～5d氯吡格雷（75mg/d）及阿司匹林（100mg/d）常規(guī)治療, 在PCI術(shù)后按研究方案計(jì)算機(jī)抽取奇偶數(shù)隨機(jī)分為兩組, 對照組繼續(xù)接受標(biāo)準(zhǔn)化治療, 試驗(yàn)組在標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上加用西洛他唑100mg, 2次/d, 持續(xù)到術(shù)后 3個(gè)月。此后所有患者繼續(xù)接受標(biāo)準(zhǔn)化治療到DES植入術(shù)后12個(gè)月。研究期間所有患者伴隨疾病治療方案不變。高血壓患者的血壓在藥物治療后控制于≤140/90 mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。降脂藥物均選用阿托伐他汀鈣, 低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）小于2.6mmol/L, 針對糖尿病治療, 其糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）控制在6.5%以內(nèi)。

1.4 終點(diǎn)及隨訪

所有患者在首次PCI手術(shù)后1, 6及12個(gè)月接受隨訪, 此后每年隨訪1次, 直到2010年12月。主要終點(diǎn)包括全因死亡、致死及非致死心肌梗死（myocardial infarction, MI）以及靶血管血運(yùn)重建（target vessel revascularization, TVR, 包括PCI及CABG）。MI是指肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB, CK-MB）升高3倍以上。TVR是指包括支架近端及遠(yuǎn)端5mm在內(nèi)的支架段存在直徑狹窄超過50%的病變, 并且需要血運(yùn)重建治療。

支架內(nèi)血栓栓塞是指患者出現(xiàn)急性冠脈綜合征、冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)存在靶血管閉塞、支架內(nèi)或者鄰近支架部位存在充盈缺損的血栓, 或者沒有血管造影的結(jié)果，但是靶血管支配區(qū)域出現(xiàn)急性心肌梗死, 或難以用非心源性因素解釋的猝死。

次要終點(diǎn)包括嚴(yán)重及輕微出血事件、嚴(yán)重血小板減少（＜20×109/L）以及輸血。出血事件為3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的出血事件, 包括嚴(yán)重出血和輕微出血。嚴(yán)重出血定義: 致死的或臨床明顯的出血, 如顱內(nèi)出血或?qū)е翲bAlc下降≥50g/L, 需輸血或住院處理的消化道大出血。輕微出血定義: 除大出血外的便血、大便潛血陽性、牙齦出血或直徑＜2mm的皮下出血以及尿常規(guī)檢查有紅細(xì)胞。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用±s表示, 采用t檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料均以百分率表示, 采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確性檢驗(yàn)。主要終點(diǎn)采用Kaplan-Meier方法和Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床及造影、支架植入基線資料比較

2006年3月至2009年9月間, 共入選128例復(fù)雜病變多DES植入的老年患者, 其中61例接受三聯(lián)抗血小板治療, 67例按標(biāo)準(zhǔn)化治療。兩組臨床基線資料,包括年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）, 接受其他心血管藥物治療, 如β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等的比例差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表1）。兩組基線造影、病變類型及其參數(shù)以及PCI手術(shù)特征具有可比性, 兩組患者中分叉病變雙支架最終對吻擴(kuò)張（final kissing balloon inflation, FKBI）成功率均在95%以上（表2）。

表1 兩組患者臨床基線特征Table 1 Baseline clinical characteristics of the subjects

表2 冠脈造影基線特征及支架植入?yún)?shù)Table 2 Baseline characteristics of coronary angiography and stent implantation parameters

2.2 近期、遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果

兩組30 d主要和次要終點(diǎn)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 但試驗(yàn)組主要終點(diǎn)發(fā)生率有降低趨勢, 兩組支架內(nèi)血栓栓塞顯著低于對照組（P＜0.05）。試驗(yàn)組與對照組30 d嚴(yán)重出血及輕微出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表3）。

表3 兩組患者在近期、遠(yuǎn)期主要和次要終點(diǎn)事件的差異Table 3 Difference in the near future, long-term primary and secondary end points between two groups [n(%)]

全部患者隨訪14～26個(gè)月, 平均（20.4±5.1）個(gè)月,6～12個(gè)月進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查102例, 占79.7%。臨床隨訪率100.0%。試驗(yàn)組非致死性MI、TVR和支架內(nèi)血栓發(fā)生率亦顯著低于對照組（P＜0.05；表3）。

試驗(yàn)組共6例（9.84%）患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件,對照組為12例（17.91%）, 試驗(yàn)組主要終點(diǎn)事件絕對風(fēng)險(xiǎn)較對照組降低8.07%（P＝0.043）。試驗(yàn)組 TVR和支架內(nèi)血栓發(fā)生率亦顯著低于對照組, 但兩組全因病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 次要終點(diǎn)

平均（20.4±5.1）個(gè)月隨訪時(shí), 兩組總的出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組與對照組嚴(yán)重出血事件發(fā)生率、輕微出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因出血并發(fā)癥需輸血治療者在試驗(yàn)組和對照組分別為1例（1.64%）和0例（0.00%;P＝0.345）。兩組患者未發(fā)生嚴(yán)重血小板減少癥和粒細(xì)胞減少（表3）。

2.4 其他不良反應(yīng)

試驗(yàn)組其他不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組（9.8%vs2.9%;P＜0.05）, 其主要不良反應(yīng)為輕中度頭痛或心悸癥狀, 但96.8%的患者可以耐受而維持治療,極少數(shù)患者減量或停藥后不良反應(yīng)可完全消失。對照組患者的不良反應(yīng)以胃腸道不適和皮疹為主, 對癥治療后可緩解。試驗(yàn)組患者停藥率高于對照組（3.2%vs0.0%;P＝0.039）, 頭痛、心慌不能耐受為試驗(yàn)組主要停藥原因。

3 討 論

復(fù)雜病變包括形態(tài)學(xué)高危病變、操作技術(shù)復(fù)雜、成功率相對較低和并發(fā)癥相對高, 據(jù)ACC/AHA 1998年冠狀動(dòng)脈病變分型標(biāo)準(zhǔn), 從形態(tài)學(xué)上B2/C型病變?yōu)閺?fù)雜病變。復(fù)雜病變是PCI領(lǐng)域的一個(gè)難點(diǎn),主要心臟不良事件發(fā)生率和靶病變血運(yùn)重建率高,其與再狹窄和支架內(nèi)血栓有關(guān)。DES的應(yīng)用使PCI的再狹窄率大幅度降低, 但復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變病理學(xué)復(fù)雜, 呈多節(jié)段粥樣硬化、炎癥反應(yīng)劇烈和反復(fù)血栓, 而且支架金屬絲和多聚物涂層對局部的刺激、過敏和炎癥[1-3,6,7], 藥物使內(nèi)皮化過程延遲[1-3,8],再加之25%～40%患者存在氯吡格雷抵抗[4], 都會(huì)使該部位血栓的發(fā)生率增加。據(jù)報(bào)道, 標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物治療復(fù)雜分叉病變雙DES患者支架內(nèi)血栓的發(fā)生率達(dá)2.6%～5.0%[9]。而支架內(nèi)血栓形成后30d的死亡率高達(dá)25%～40%, 非致命MI的發(fā)生率則高達(dá)60%～70%[10], 成為復(fù)雜病變多DES治療難以避免的“災(zāi)難”。最新指南建議對高?；颊咝g(shù)后采用高倍維持劑量氯吡格雷治療6d, 以后標(biāo)準(zhǔn)劑量維持1年[11]。這是緣于基因分型和個(gè)體的抗血小板效果未嚴(yán)格確定的“無奈”的最優(yōu)個(gè)體化劑量選擇。因此, 非常必要探索應(yīng)用三聯(lián)抗血小板藥物治療在復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變多DES治療老年患者的有效性和安全性。

西洛他唑能選擇性抑制磷酸二酯酶Ⅲ, 可逆性抑制血小板聚集, 作用溫和、半衰期短, 對阿司匹林、氯吡格雷過敏或反應(yīng)低下者西洛他唑可替代治療。研究發(fā)現(xiàn), 西洛他唑與噻氯匹啶或氯吡格雷在減少低?；颊逷CI支架內(nèi)急性血栓及主要不良心血管事件（major adverse cardiac events, MACE）風(fēng)險(xiǎn)等方面療效近似, 并有降低支架內(nèi)再狹窄率的傾向[5,12-15]。但關(guān)于老年患者應(yīng)用三聯(lián)強(qiáng)化抗血小板治療安全性研究鮮有報(bào)道。本研究對老年患者復(fù)雜病變多DES患者采用隨機(jī)對照方法, 對比三聯(lián)強(qiáng)化抗血小板治療與標(biāo)準(zhǔn)化方案的療效和安全性。平均20個(gè)月的隨訪結(jié)果表明, 支架內(nèi)血栓發(fā)生率明顯減少, 其獲益于強(qiáng)化抗血小板功能; 雖然在近期MACE未見顯著改變,但呈下降趨勢, 而對遠(yuǎn)期MACE顯著降低, 這種早期三聯(lián)抗血小板治療的獲益滯后現(xiàn)象, 可能與西洛他唑擴(kuò)張動(dòng)脈血管、抑制炎癥反應(yīng)、抑制新生內(nèi)膜增殖和平滑肌增生有關(guān), 從而在早期進(jìn)一步降低PCI支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率和改善患者預(yù)后[5,12-15]。

此外, 在三聯(lián)強(qiáng)化抗血小板治療中發(fā)揮更強(qiáng)效抗栓作用的同時(shí), 出血并發(fā)癥的發(fā)生有所增加。兩組患者出血發(fā)生率分別為3.28%和1.49%, 除試驗(yàn)組1例出現(xiàn)消化道出血外均為輕微出血, 三聯(lián)強(qiáng)化抗血小板治療與標(biāo)準(zhǔn)化治療出血并發(fā)癥發(fā)生率相近,三聯(lián)強(qiáng)化抗血小板治療組其他不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組, 其主要不良反應(yīng)為輕中度頭痛或心悸癥狀,但絕大多數(shù)患者可以耐受而堅(jiān)持原治療方案, 極少數(shù)患者減量或停藥后不良反應(yīng)可完全消失。本研究初步證實(shí)了在老年患者三聯(lián)強(qiáng)化抗血小板治療的安全性。因此, 從總體上來看, 三聯(lián)抗血小板治療在臨床上明顯減少支架內(nèi)血栓發(fā)生率, 顯著降低MACE發(fā)生, 相當(dāng)安全。

本研究結(jié)果提示, 三聯(lián)強(qiáng)化抗血小板治療在老年復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變多枚DES植入患者臨床應(yīng)用具有可行性, 但其對簡單病變PCI、低危患者是否有益還有待證實(shí)。本研究的局限性在于樣本量不大, 早期強(qiáng)化三聯(lián)抗血小板治療延遲獲益的機(jī)制還有待進(jìn)一步大型、多中心、前瞻隨機(jī)對照研究證實(shí)。

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