陳文慧，張雪麗，張予輝

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院-北京呼吸疾病研究所, 北京 100020）

侵襲性肺真菌病（invasive pulmonary mycosis，IPM），既往被稱為侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI），常繼發(fā)于器官移植、惡性血液病、惡性腫瘤和免疫缺陷等疾病，死亡率高[1]。惡性血液病合并IPM的研究和報道較多，但實體瘤繼發(fā)IPM的研究很少。肺癌是目前主要威脅人類健康的惡性腫瘤，本研究初步總結(jié)了肺癌合并 IPM 的臨床特點， 以期為今后的臨床診治提供幫助。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2010年2月至2012年1月間北京朝陽醫(yī)院北京呼吸疾病研究所收治的肺癌繼發(fā)IPM患者10例。其中男8例，女2例；年齡41～86歲，平均年齡（64.5±14.7）歲，70歲以上的老年肺癌患者 5例。根據(jù)中華內(nèi)科雜志編輯委員會 2006年制定的《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）》和2007年中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會感染學(xué)組制定的《肺真菌病診斷和治療專家共識》為標準[2,3]，IPM診斷分為確診、臨床診斷及擬診 3個級別。 本組10例繼發(fā)IPM患者，7例為臨床診斷，3例為擬診。

本組10例患者中，非小細胞肺癌8例，小細胞肺癌2例，繼發(fā)IPM時均為臨床分期Ⅳ期的患者。既往抗腫瘤治療情況：1例接受過手術(shù)、放療及化療；2例接受過放療和化療；4例接受單純化療；2例接受單純放療；1例接受厄洛替尼靶向治療。

1.2 方法

收集本組 10例患者的臨床資料，分析其繼發(fā)IPM的患病危險因素、臨床表現(xiàn)、胸部CT、微生物學(xué)檢查、治療經(jīng)過及預(yù)后，探討肺癌繼發(fā)IPM的臨床特征。

1.3 療效判定

采用衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗真菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》療效判定標準，臨床療效分痊愈、顯效、進步、無效。痊愈：治療后癥狀、體征、實驗室及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常；顯效：治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項中有1項未完全恢復(fù)正常；進步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無效：用藥72 h后病情無改善或加重。

2 結(jié) 果

2.1 危險因素

本組肺癌患者均為臨床分期Ⅳ期患者，近期均接受過抗腫瘤治療。治療期間9例出現(xiàn)過中性粒細胞減少或缺乏，7例接受過中心靜脈置管。4例放療患者并發(fā)放射性肺炎后應(yīng)用激素治療。其他合并基礎(chǔ)疾病包括：支氣管哮喘1例，長期吸入激素并間斷應(yīng)用靜脈激素及抗生素；2型糖尿病1例。

2.2 臨床表現(xiàn)

肺癌繼發(fā)IPM時最主要的臨床表現(xiàn)為呼吸困難（8/10）和發(fā)熱（8/10）。2例患者在初診肺癌時即存在輕度呼吸困難癥狀，繼發(fā)IPM后喘憋癥狀明顯加重。1例肺癌合并支氣管哮喘的患者化療后出現(xiàn)發(fā)熱、發(fā)作性呼吸困難及喘息，激素治療效果欠佳，影像學(xué)及微生物學(xué)檢查提示IPM的存在，抗真菌治療后好轉(zhuǎn)。1例化療后粒細胞缺乏繼發(fā)IPM的患者以高熱、喘憋為主要表現(xiàn)。4例放射性肺炎繼發(fā)IPM的患者以發(fā)熱為首發(fā)臨床癥狀?？┭托赝矗?/10）亦是肺癌繼發(fā)IPM較常見的癥狀。胸痛以與呼吸相關(guān)的銳痛為主要特點。

2.3 影像學(xué)特征

胸部 CT主要表現(xiàn)為實變影和（或）斑片狀滲出影多見（10/10；圖1A，圖2A）。雙肺病變5例，單肺病變 5例。1例患者左上肺呈阻塞性肺炎，左下肺新出現(xiàn)散在沿支氣管分布的結(jié)節(jié)影，邊緣模糊；4例放射性肺炎繼發(fā)IPM的影像學(xué)表現(xiàn)為實變影、斑片狀滲出影及磨玻璃影。2例伴空洞形成的患者均有合并放射性肺炎病史（圖2B）。2例肺癌晚期患者表現(xiàn)為雙肺彌漫病變，腫瘤浸潤與真菌感染難以區(qū)分。

圖1 肺癌合并IPM 治療前后的CT影像變化Figure 1 Computerized tomography (CT) images of lung cancer with IPM before and after treatments

2.4 微生物學(xué)及血清真菌抗原檢查

10例IPM所感染的真菌：煙曲霉菌2例，黃曲霉菌1例，白色念珠菌3例，光滑念珠菌合并克柔念珠菌 1例,其余 3例痰中多次找到真菌孢子及假絲，但真菌培養(yǎng)陰性，未鑒定真菌種屬。5例患者行β-D葡聚糖檢測（G試驗）檢查，4例升高，分別為 179、164.5、34.63和 21.5 μg/L（正常值小于20 μg/L）。現(xiàn)的患者在應(yīng)用伏立康唑4～5d后無效死亡。另外5例應(yīng)用伏立康唑治療的患者均顯效出院，其中 2例在應(yīng)用伏立康唑過程中出現(xiàn)藥物性肝損害，1例更換為卡泊芬凈加保肝藥物 2周后好轉(zhuǎn)，1例停藥后恢復(fù)。10例患者中，7例患者治療后顯效，3例死亡患者均死于真菌感染后呼吸衰竭。

2.5 治療及預(yù)后

10例患者均接受抗真菌治療，平均療程 5～73d，均為單藥治療。1例放射性肺炎合并IPM的患者應(yīng)用氟康唑后顯效。2例患者在應(yīng)用伊曲康唑注射液2周后療效欠佳，更換為伏立康唑，其中1例顯效，1例無效死亡。2例以雙肺彌漫病變?yōu)橹饕?/p>

圖2 肺癌合并IPM 治療前后的CT影像變化Figure 2 Computerized tomography (CT) images of lung cancer with IPM before and after treatments

3 討 論

肺癌是目前全球大多數(shù)國家死亡率最高的惡性腫瘤。在美國肺癌患者診斷時的中位年齡是71歲，68%以上的患者在65歲以上，31%的患者在75歲以上，故有學(xué)者提出肺癌是老年病[4]。研究表明，經(jīng)過選擇進行治療的老年肺癌患者同樣可從手術(shù)、化療、放療、靶向及生物治療中獲益，大多數(shù)化療方案對老年人有相似的療效，但由于老年患者獨特的生理功能改變，放化療后出現(xiàn)毒副作用的風(fēng)險增加[4-6]。加上老年患者的伴發(fā)病增多，抗腫瘤治療后出現(xiàn)致命的真菌感染的風(fēng)險亦增加[7]。本組10例肺癌繼發(fā)IPM 患者，平均年齡（64.5±14.7）歲，5例是 70歲以上的老年患者，3例死亡的是老年患者。

IPM繼發(fā)于實體瘤的研究不多，由于各研究入組患者的差別，僅有報道肺癌繼發(fā)侵襲性肺曲霉菌感染的發(fā)生率波動在2.63%～40.6%[8-10]。 Staber等[7]研究表明惡性血液病患者繼發(fā)IPM的危險因素包括既往真菌感染史、中性粒細胞減少超過 10d、高齡、進展性腫瘤、激素治療、廣譜抗生素治療、干細胞移植、中心靜脈置管及臟器功能不全等。Yan等[8]多因素分析表明肺癌繼發(fā)肺侵襲性曲霉菌感染的危險因素主要是肺癌的分期。Batura-Gabryel等[11]研究表明肺癌繼發(fā)真菌感染與肺癌臨床分期有關(guān)。本組10例患者均為肺癌晚期，9例抗腫瘤治療后出現(xiàn)過中性粒細胞減少或缺乏，7例接受過中心靜脈置管，5例因哮喘發(fā)作或放射性肺炎接受激素治療。本組患者繼發(fā)IPM的危險因素與上述研究相符。

肺癌繼發(fā)IPM臨床表現(xiàn)無特異性。本組患者臨床表現(xiàn)主要為呼吸困難和發(fā)熱，其次是咯血和胸痛。與 Hachem等[12]報道惡性腫瘤患者繼發(fā)侵襲性肺曲霉菌感染的臨床表現(xiàn)相符。

肺癌繼發(fā)IPM胸部CT表現(xiàn)復(fù)雜多樣。本組患者胸部 CT影像學(xué)主要表現(xiàn)為實變影和（或）斑片狀滲出影，僅 2例出現(xiàn)空洞。王永春等[13]報道 17例IPM患者，胸部CT改變亦以肺葉或段的實變?yōu)橹饕憩F(xiàn)。但與 Hachem等[12]報道惡性腫瘤患者繼發(fā)侵襲性肺曲霉菌感染胸部 CT表現(xiàn)以空洞和結(jié)節(jié)表現(xiàn)為主?？赡芘c患者受感染的真菌類型有關(guān)，本組患者和王永春[13]研究的患者以念珠菌感染為主。

由于肺癌繼發(fā)IPM臨床表現(xiàn)無特異性，且易被肺癌原發(fā)病掩蓋，確診需要組織學(xué)檢查，因此早期診斷和確診困難。本組老年患者居多，均為接受過抗腫瘤治療的晚期肺癌患者，一般情況較差，均未行組織活檢以確診IPM。

肺癌繼發(fā)IPM的病死率高，已有研究報道肺癌繼發(fā)肺曲霉菌感染的死亡率波動在51.1%～60%[8,14]。本組10例繼發(fā)IPM患者，抗真菌治療后7例顯效，3例死亡。研究表明惡性腫瘤繼發(fā)IPM及早應(yīng)用強效抗真菌藥物可改善患者預(yù)后[15]。因此目前對惡性腫瘤繼發(fā)IPM治療策略包括[7]：（1）預(yù)防性治療：在真菌感染的高?；颊咧校A(yù)先給予抗真菌藥物；（2）擬診治療（經(jīng)驗性治療）：對真菌感染高?；颊?，根據(jù)臨床表現(xiàn)和胸部影像提示可能為真菌感染時，經(jīng)驗性給予抗真菌藥物；（3）臨床診斷治療（先發(fā)治療）：對真菌感染的高?；颊撸鶕?jù)臨床表現(xiàn)、胸部CT、微生物學(xué)和血液真菌抗原及其他血清學(xué)、免疫學(xué)檢查結(jié)果陽性，但無組織病理學(xué)證據(jù)時，搶先給予抗真菌藥物；（4）確診治療：對經(jīng)組織學(xué)檢查確診患者，根據(jù)真菌種類進行治療。但基于本組患者年齡大，腫瘤晚期，考慮到對抗真菌藥物的毒副作用耐受性差，均未給予預(yù)防性治療。7例給予先發(fā)治療，3例給予擬診經(jīng)驗性治療，均采用單藥治療。對臨床診斷病例多選用的伏立康唑，對擬診病例選用伊曲康唑和氟康唑。

肺癌繼發(fā)IPM研究少，但臨床并不少見，且病死率高。了解肺癌患者繼發(fā)IPM的臨床特征，早期診斷和及時有效地給予抗真菌藥物是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。本組病例少，且均無真菌感染的組織學(xué)證據(jù)，有待擴大樣本量進一步研究。

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