詹曉梅 邱珍艷 陳文鶴

1江西師范大學(xué)體育學(xué)院（江西 南昌 330027） 2上海體育學(xué)院運動科學(xué)學(xué)院

內(nèi)脂素是一種新型的脂肪細胞因子，在脂肪組織中高度表達。研究表明，肥胖及2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者血內(nèi)脂素水平高于健康人群，而適量的體育運動對肥胖、糖尿病治療具有積極的效果。目前運動通過脂肪細胞因子的分泌調(diào)節(jié)機體的適應(yīng)機制仍不明確，對運動影響內(nèi)脂素水平的研究結(jié)果也存在較大差異，運動是否能通過調(diào)節(jié)內(nèi)脂素水平影響肥胖和T2DM的治療作用仍存在歧義。本研究運用循證醫(yī)學(xué)Meta分析法，對收集2005年以來有關(guān)肥胖及糖尿病患者內(nèi)脂素水平的相關(guān)文獻進行定量統(tǒng)計分析，進一步論證肥胖患者和糖尿病患者血內(nèi)脂素水平，評價運動對肥胖及T2DM患者內(nèi)脂素水平的影響，以期為科學(xué)防治肥胖癥及糖尿病的運動實施提供更加客觀、可靠的依據(jù)。

1 研究方法

1.1 文獻檢索

檢 索 Google Scholar、Pubmed、CNKI 及 Sport Discus中的相關(guān)文獻，中文檢索詞為肥胖、2型糖尿病、內(nèi)脂素，英文檢索詞為obesity、type 2 diabetes、visfatin； 再次檢索 Google Scholar、Pubmed、CNKI及Sport Discus中有關(guān)運動干預(yù)對肥胖、2型糖尿病和健康人群內(nèi)脂素水平影響的文獻，中文檢索詞為體育鍛煉、肥胖、2型糖尿病、內(nèi)脂素，英文檢索詞為exercise/physical activity/training，obesity，type 2 diabetes，visfatin。文獻出版日期均定為2005年至2011年。

1.2 納入標準

肥胖與2型糖尿病患者內(nèi)脂素基線水平納入標準：（1）研究對象為肥胖或糖尿病患者；（2）無體育鍛煉、生活或其他方式干預(yù)；（3）內(nèi)脂素水平有一定變化；（4）干預(yù)時間為兩個月以上；（5）非信件、會議摘要；（6）無數(shù)據(jù)缺失或重復(fù)發(fā)表的文獻。

運動干預(yù)肥胖與2型糖尿病患者內(nèi)脂素水平納入標準：（1）研究對象為肥胖或糖尿病患者；（2）內(nèi)脂素水平有一定變化；（3）干預(yù)時間為兩個月以上；（4）非信件、會議摘要；（5）無數(shù)據(jù)缺失或重復(fù)發(fā)表的文獻

1.3 信息提取及質(zhì)量評估

對納入文獻按照研究對象基線情況，文獻作者、研究進展時間、發(fā)表年限、鍛煉強度、頻率及持續(xù)時間，實驗初始及終點指標等信息進行提取。采用Jadad［1］等制定的質(zhì)量評價量表，根據(jù)其是否采用隨機化方法（0～2分）、是否采用類似干預(yù)方法（0～2分）及失訪與退出受試者是否進行詳細記錄（0～1分）三部分分別對文獻質(zhì)量進行評價，1～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用stata7.0軟件，對納入文獻進行數(shù)據(jù)綜合。應(yīng)用異質(zhì)性檢驗P值和I-square檢驗納入文獻間的異質(zhì)性，若P>0.1，I2≤ 50%，采用固定效應(yīng)模型；若P≤ 0.1，I2>50%，采用隨機效應(yīng)模型［2］。 進行發(fā)表性偏倚檢驗，根據(jù)P值的顯示判斷是否有偏倚，若P>0.05表明無發(fā)表性偏倚。剔除權(quán)重最大的一組數(shù)據(jù)進行敏感性分析，觀察結(jié)果是否有變化。最后，將得出的鍛煉前后各組內(nèi)脂素水平的加權(quán)均數(shù)差（weight mean difference，WMD）作為效應(yīng)尺度，分析各組加權(quán)均數(shù)值變化的原因及趨勢。

2 結(jié)果

2.1 研究特征及質(zhì)量評價

通過檢索 Google Scholar、Pubmed、CNKI 及Sport Discus，共有7819個研究可能與肥胖或糖尿病患者內(nèi)脂素相關(guān)，按照納入標準閱讀標題及摘要，初步剔除7512篇無關(guān)文獻，對文獻進一步鑒定后，共有29個研究納入，研究進行時間為2006～2011年，其中12個對象為肥胖患者，17個研究為糖尿病患者。然后對Google Scholar、Pubmed以及CNKI進行檢索，共有1195個研究可能與運動干預(yù)肥胖或糖尿病患者相關(guān)，對文獻按照納入標準篩選后，1182個研究被排除，其中，有139篇重復(fù)發(fā)表，657篇無運動鍛煉干預(yù)，355篇為動物實驗研究，25篇會議摘要，3篇數(shù)據(jù)缺失，最終共有9個研究，包含222個研究對象符合并納入Meta分析，9篇文獻的研究進行時間為2006～2011年，其中6篇研究為肥胖患者，2篇研究為糖尿病患者，1篇研究包含肥胖及糖尿病患者，研究干預(yù)持續(xù)時間為2至12個月，部分研究采用了多種運動干預(yù)方案或不同人群 （T2DM肥胖與T2DM非肥胖，T2DM與肥胖）間的干預(yù)效果比較（表1）。根據(jù)Jadad質(zhì)量評價標準，納入文獻中，平均分值>3分，故文獻質(zhì)量較高。

表1 運動干預(yù)肥胖、T2DM患者納入文獻基本信息

2.2 Meta分析

2.2.1 發(fā)表性偏倚

發(fā)表性偏倚是指有統(tǒng)計學(xué)意義的研究結(jié)果比無統(tǒng)計學(xué)意義的研究結(jié)果更容易發(fā)表，發(fā)表性偏倚的檢驗對于分析結(jié)果的可靠性判斷有著不可忽視的作用［12］。 采用 Begg’s 與 Egger’s 檢驗［13］對所有納入研究進行發(fā)表性偏倚檢驗，肥胖患者Begg’s檢驗z=-0.18，Pr>|z|=0.855>0.05，Egger’s 檢驗 t=1.13，Pr>|t|=0.282，95%CI=-3.14～9.78；運動干預(yù)肥胖患者 Begg’s 檢驗 z=0.00，Pr>|z|=1.000>0.05，Egger’s 檢驗 t=-2.18，Pr>|t|=0.081，95%CI=-14.08～1.17；T2DM 患者 Begg’s檢驗 z=1.05，Pr>|z|=0.293>0.05，Egger’s 檢 驗 t=1.61，Pr>|t|=0.120，95%CI=-1.06～8.53； 運動干預(yù) T2DM 患者Begg’s檢驗 z=1.13，Pr>|z|=0.260>0.05，Egger’s檢驗 t=0.18，Pr>|t|=0.866，95%CI=-6.93～7.89，均表明無顯著性發(fā)表性偏倚。

2.2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.2.1 研究效應(yīng)值及異質(zhì)性檢驗結(jié)果

對38個關(guān)于肥胖及糖尿病患者及其運動干預(yù)內(nèi)脂素水平的研究分別進行效應(yīng)值合并及異質(zhì)性檢驗，結(jié)果見表2。

表2 納入Meta分析的各研究效應(yīng)值及異質(zhì)檢驗結(jié)果

2.2.2.2 肥胖患者內(nèi)脂素水平

12個研究［6，7，9，11，14-21］納入 肥胖組，研究對象483人（肥胖組259人，控制組224人），由于研究間的異質(zhì)性較明顯（Chi2=973.85，P<0.1，I2>50%），采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：WMD=8.34 ng/ml，95%CI（2.66，14.02）ng/ml， 說明肥胖患者內(nèi)脂素水平明顯高于控制組，但其中有2個研究顯示肥胖患者內(nèi)脂素水平低于控制組（如表3），因此，研究間還存在差異性。

表3 肥胖患者內(nèi)脂素水平Meta分析一覽表

2.2.2.3 2型糖尿病患者內(nèi)脂素水平

17個研究［4，22-37］納入 T2DM 組，研究對象2083人（T2DM組958人，控制組1125人），由于研究間的異質(zhì)性較明顯（Chi2=1414.9，P<0.1，I2>50%），采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：WMD=6.10ng/ml，95%CI（3.48，8.73）ng/ml，說明 T2DM 患者內(nèi)脂素水平明顯高于控制組，其中有1項研究顯示T2DM患者內(nèi)脂素水平低于控制組（如表3）。

表4 T2DM患者內(nèi)脂素水平Meta分析一覽表

2.2.2.4 運動干預(yù)對肥胖患者內(nèi)脂素水平的影響

7 個研究［3，6-11］納入運動干預(yù)肥胖組，研究對象184名，由于研究間的異質(zhì)性較明顯（Chi2=489.53，P<0.1，I2>50%），采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：WMD=-16.78 ng/ml，95%CI （-25.18，-8.38）ng/ml，運動干預(yù)后，肥胖患者內(nèi)脂素水平明顯下降 （如圖1）。

2.2.2.5 運動干預(yù)對2型糖尿病患者內(nèi)脂素水平的影響

3 個研究［4，5，10］納入運動干預(yù) T2DM 組 ，研究對象110人，由于研究間的異質(zhì)性較明顯 （Chi2=213.18，P<0.1，I2>50%），采用隨機效應(yīng)模型。 如圖2 所示，WMD=5.07 ng/ml，95%CI（-21.51，31.64）ng/ml，運動干預(yù)后，糖尿病患者內(nèi)脂素水平明顯升高，其中有一項研究顯示其水平下降顯著。

圖1 運動干預(yù)肥胖患者內(nèi)脂素森林圖

圖2 運動干預(yù)T2DM患者內(nèi)脂素森林圖

3 討論

3.1 肥胖患者內(nèi)脂素水平分析

Meta分析表明，肥胖患者血內(nèi)脂素水平顯著高于對照組。肥胖患者血漿內(nèi)脂素水平隨著肥胖程度的增加而上升，血漿內(nèi)脂素水平與體脂百分比、BMI及內(nèi)臟脂肪細胞內(nèi)脂素表達mRNA呈正相關(guān)，與皮下脂肪細胞內(nèi)脂素表達 mRNA 呈負相關(guān)［38，39］，提示以上參數(shù)能更好地反映內(nèi)脂素水平。內(nèi)脂素在脂肪細胞分化和增殖期間介入，在3T3-L1脂肪細胞中明顯增加［39］，它可加速甘油三酯的合成及聚集，通過旁分泌途徑作用于內(nèi)臟脂肪組織，促進前脂肪細胞分化及脂質(zhì)儲存，對脂肪組織有著直接效應(yīng)［40］。肥胖患者有著大量的脂肪組織，主要分布在內(nèi)臟脂肪周圍，F(xiàn)ukuhara等［39］對人體進行計算機斷層掃描評估血漿內(nèi)脂素與大量的內(nèi)臟脂肪明顯相關(guān)，可見內(nèi)臟脂肪組織是內(nèi)脂素的決定性因素，增加的脂肪組織是血漿內(nèi)脂素的主要來源之一。但也有少數(shù)研究表明肥胖患者的內(nèi)脂素水平低于健康人群［20］，可能是由于肥胖患者循環(huán)內(nèi)脂素受肝臟、骨骼肌、免疫細胞等其他組織分泌的影響。

3.2 運動干預(yù)對肥胖患者內(nèi)脂素的影響

運動干預(yù)能降低肥胖患者內(nèi)脂素水平，降低幅度與運動強度和性別相關(guān)。Choi等［11］首次對48名年齡在30～55歲的韓國肥胖女性進行了12周的中低強度的有氧及阻抗運動干預(yù)發(fā)現(xiàn)，肥胖患者血漿內(nèi)脂素水平隨著體重的下降而降低，其后續(xù)的研究表明，內(nèi)脂素水平在運動干預(yù)影響下均有一定程度的下調(diào)。Sheu等［9］對21名平均年齡為34±3歲的臺灣肥胖青年女性采用12周的能量控制 （500～1000 kcal/day）和輕微的體育減重項目（規(guī)律的步行及偶爾強度相對較低的休閑活動）后，內(nèi)脂素水平下降較為顯著，提示運動干預(yù)對內(nèi)脂素的影響可能受運動強度、持續(xù)時間及患者年齡的影響，長期中等強度的單純有氧運動可達較佳效果，且內(nèi)脂素水平的降低與患者的年齡呈正相關(guān)。隨后，Lee等［6］證實了這一觀點，他們對18名平均年齡為16.96±0.89歲的韓國女青少年采用為期3個月的中高強度的單純有氧運動干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素水平下降最為顯著，平均下降了108.45 ng/ml。而在納入的研究當中，Krzystek-Korpack等［3］對 66名10～17歲的肥胖韓國兒童青少年進行為期1年的有氧運動干預(yù)及飲食控制，內(nèi)脂素水平下降程度較低，其認為這種現(xiàn)象可能與性別有關(guān)，青春期前的男性比女性內(nèi)脂素水平更低，運動干預(yù)后，男性內(nèi)脂素水平較女性下調(diào)程度小。

3.3 2型糖尿病患者內(nèi)脂素水平分析

T2DM是由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂，大多伴有因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝異常。胰島素抵抗和胰島素分泌不足是2型糖尿病的兩個重要因子。內(nèi)脂素能增強3T3-L1脂肪細胞和L6肌細胞對葡萄糖的攝取，抑制肝細胞葡萄糖的釋放，發(fā)揮類胰島素作用，降低血漿葡萄糖濃度［39］；內(nèi)脂素還能夠結(jié)合并激活胰島素受體的非胰島素結(jié)合部位，激活胰島素受體信號通路［41］，提高胰島素敏感性。內(nèi)脂素在胰島素分泌不足和胰島素抵抗時起到關(guān)鍵作用［6］。Meta分析表明，T2DM患者內(nèi)脂素水平明顯高于健康人群。內(nèi)脂素水平的升高有以下可能機制：（1）T2DM患者在糖尿病階段存在內(nèi)脂素受體或受體后信號傳導(dǎo)異常，通過負反饋調(diào)節(jié)使內(nèi)脂素分泌代償性增多，以彌補體內(nèi)胰島素作用的不足［42］；（2）高糖和高胰島素血癥的異常反應(yīng)促進了內(nèi)脂素的類胰島素作用，血漿內(nèi)脂素水平代償性提高，以改善胰島素抵抗及其效應(yīng)缺陷［35］；（3）糖尿病狀態(tài)下脂肪因子的作用。內(nèi)脂素作為一種脂肪細胞因子，具有促炎癥的功能，內(nèi)脂素水平升高可歸因于T2DM患者脂肪組織內(nèi)慢性的、低水平的炎癥［43］；（4）胰島 β 細胞的代償作用。在葡萄糖刺激下，內(nèi)脂素可作為一種胞內(nèi)或胞外的生物合成酶對胰島β細胞胰島素分泌進行調(diào)節(jié)［44］，T2DM患者循環(huán)內(nèi)脂素水平升高可能是為了促進β細胞增殖及分泌胰島素來降低血糖。另外，2型糖尿病患者常伴有游離脂肪酸 （free fatty acids，F(xiàn)FA）升高，F(xiàn)FA在T2DM患者體內(nèi)長期聚集，加重胰島素抵抗并誘導(dǎo)胰島β細胞凋亡，以致胰島素分泌下降［45］，內(nèi)脂素對于胰島β細胞具有增強活力和抑制凋亡的作用，隨著內(nèi)脂素濃度的增加，β細胞增殖率逐漸增加，提示T2DM患者內(nèi)脂素水平的升高可能與β細胞受損有關(guān)。

3.4 運動干預(yù)對T2DM患者內(nèi)脂素的影響

Meta分析總效應(yīng)值表明，糖尿病人群在體育鍛煉后內(nèi)脂素水平明顯上調(diào)，其水平的調(diào)節(jié)可能受年齡的影響，中低強度的運動干預(yù)對于內(nèi)脂素的調(diào)節(jié)具有積極作用。Jorge［4］等對三組平均年齡為 53.9±9.9歲的T2DM患者分別采取12周的中低強度 （50～80%HR）的有氧、阻抗及有氧結(jié)合阻抗運動干預(yù)的研究均顯示，患者血內(nèi)脂素明顯上升。卞保應(yīng)［5］對18例平均年齡為58.3±4.7歲的T2DM患者進行16周低強度（50～60%HR）的快走、慢跑和有氧健身操鍛煉（期間不干預(yù)其正常藥物治療）后，內(nèi)脂素水平有一定提升，其可能機制是：（1）因白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）對內(nèi)脂素具有負調(diào)控作用［46］，在有氧運動干預(yù)后，T2DM患者空腹血清IL-6水平明顯下降，體內(nèi)IL-6的抑制作用減弱，導(dǎo)致內(nèi)脂素升高；（2）運動促進了內(nèi)臟脂肪細胞分化，使其生成有功能的更多數(shù)量的小脂肪細胞，從而分泌了更多的內(nèi)脂素；（3）內(nèi)脂素有可能也像胰島素一樣存在內(nèi)脂素抵抗。然而，最早的一項研究認為，運動使內(nèi)脂素水平下降。Brema等［10］對 8名平均年齡為 25.6±0.8歲的青年T2DM患者進行了為期3個月中等強度的有氧鍛煉后，內(nèi)脂素水平明顯下降，可能與鍛煉前T2DM患者體內(nèi)胰島素水平相關(guān)。胰島素是人體胰腺B細胞分泌的身體內(nèi)唯一的降血糖激素［47］，運動引起的代謝適應(yīng)性能夠?qū)е乱葝u素敏感性的持續(xù)提升，而綜合性的鍛煉能更有效減少糖化血紅蛋白，提高胰島素敏感性［4］，T2DM患者內(nèi)脂素出現(xiàn)適應(yīng)性下調(diào)。由于目前對于運動干預(yù)T2DM患者內(nèi)脂素水平的研究較少，且研究結(jié)果間尚存在爭議，因此對這一爭議還有待進一步的研究證實。

3.5 研究的局限性

經(jīng)過輪番剔除權(quán)重最大的兩組數(shù)據(jù)，并進行合并效應(yīng)值分析后，內(nèi)脂素水平的顯著下降結(jié)果并未改變，分析結(jié)果較穩(wěn)定。研究結(jié)果在忽略實驗和技術(shù)條件的限制下，對于內(nèi)脂素的研究仍然可以為臨床提供指導(dǎo)。但該Meta分析屬二次分析，必然存在一定的局限：（1）對內(nèi)脂素的研究尚處于起步階段，研究結(jié)果較少，對總體結(jié)果的評價有一定影響。且由于缺乏前期研究，很難準確界定運動對肥胖及T2DM患者血內(nèi)脂素水平的具體影響；（2）研究間存在一定的異質(zhì)性，盡管嘗試將這些研究分為肥胖、糖尿病和健康人群進行分析，異質(zhì)性仍然存在。異質(zhì)性可能由多種原因?qū)е?，比如種族、性別、年齡或各研究分析檢測條件等因素，這將影響結(jié)果的可靠性；（3）在分析中，對于T2DM患者的研究結(jié)果存在較大差異，對這些結(jié)果應(yīng)當謹慎解釋；（4）本研究僅檢索了谷歌學(xué)術(shù)、Pubmed、Sport Discus和中國知網(wǎng)，一些文獻可能沒被納入當前研究（如會議記錄，缺失關(guān)鍵數(shù)據(jù)的文獻等），存在遺漏的可能；（5）分析結(jié)果可能受各項研究前期條件和內(nèi)脂素分析檢測差異的影響。

4 小結(jié)

4.1 肥胖患者內(nèi)脂素水平明顯高于健康人群，脂肪組織是內(nèi)脂素水平的關(guān)鍵性影響因素。運動能夠明顯降低肥胖患者內(nèi)脂素水平，長期中等強度的單純有氧運動對內(nèi)脂素水平的降低可達較佳效果。

4.2 T2DM患者內(nèi)脂素水平明顯高于健康人群。運動是如何通過調(diào)節(jié)內(nèi)脂素水平來影響T2DM的生理病理機制仍有待于進一步探索。

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