張 妍 張慧英 宋學茹

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院（300000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性常見的內(nèi)分泌疾病，伴有生殖功能障礙和代謝異常［1］，發(fā)病機制至今尚不明確。有報道稱PCOS患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的可能性是正常年輕女性的3倍［2］，PCOS成為子宮內(nèi)膜癌病因?qū)W的研究熱點。內(nèi)脂素具有類胰島素樣作用，能結合并激活胰島素受體發(fā)揮降血糖的作用，還能促進脂肪組織的分化、合成以及聚集，與多種代謝性疾病的發(fā)生有關［3］。子宮內(nèi)膜癌作為代謝綜合征相關的腫瘤之一，其發(fā)病機制是否與內(nèi)脂素相關未見明確報道，本研究分析內(nèi)脂素的表達與子宮內(nèi)膜病變的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本院因子宮不規(guī)則出血或不孕癥行診刮術的PCOS患者（PCOS組），診斷標準見文獻［4］，排除其他內(nèi)分泌疾病，且近3個月內(nèi)未使用過激素類藥物；納入同期因輸卵管性不孕及男性不孕行診刮術的患者（對照組），排除其他內(nèi)分泌疾病，且近3個月內(nèi)未使用過激素類藥物。本研究通過本院倫理委員會審批，所有患者均知情同意。

1.2 分組

PCOS組按體質(zhì)量指數(shù)（BMI）分為PCOS肥胖組和PCOS非肥胖組（≥25kg／m2為肥胖）。按是否有胰島素抵抗分為PCOS胰島素抵抗組和PCOS非胰島素抵抗組（HOMA-IR＞2.69判定為胰島素抵抗［5］）；按是否有高雄激素血癥分為PCOS高雄激素血癥組（血清總睪酮＞2.67nmol／／L判定為高雄激素血癥）和PCOS非高雄激素血癥組。

1.3 方法

PCOS組因出血或閉經(jīng)就診時、月經(jīng)規(guī)律者均于月經(jīng)周期的第2～4d留取空腹靜脈血，酶聯(lián)免疫法測定血清內(nèi)脂素水平，操作嚴格按照說明書進行，每一樣本檢測3次；PCOS組因出血或閉經(jīng)、對照組于經(jīng)前或月經(jīng)期行診刮，留取子宮內(nèi)膜標本，行HE染色鏡檢及免疫組化法檢測內(nèi)脂素的表達。由2名病理醫(yī)師獨立閱片診斷。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料比較用t檢驗；率的比較采用卡方檢驗；相關分析采用Spearman相關檢驗，多元線性回歸篩選研究對象風險因素。檢驗水準均為雙側α＝0.05。

2 結果

2.1 一般情況

PCOS組共56例，年齡（29.6±4.1）歲，其中肥胖34例（61.0%），胰島素抵抗25例（44.2%），高雄激素血癥19例（33.8%），肥胖患者中胰島素抵抗的發(fā)生率為61.7%。對照組共46例，年齡（30.9±3.6）歲，其中肥胖8例（16.3%），胰島素抵抗16例（34.7%），肥胖患者中胰島素抵抗的發(fā)生率為47.1%。

2.2 血清內(nèi)脂素

2.2.1 血清內(nèi)脂素水平 PCOS組血清內(nèi)脂素水平（53.3±32.7ng／ml）高于對照組（41.9±27.8ng／ml）（P＝0.042）。

2.2.2 影響因素 以PCOS患者內(nèi)脂素水平為因變量，以年齡、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比（WHR）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、LH／FSH、睪酮（T）、HOMA－IR、總膽固醇、甘油三脂為自變量，多元逐步回歸分析顯示，腰圍及HOMA－IR是影響PCOS患者血清內(nèi)脂素水平的相關因素（r2＝0.422）。說明腰圍和HOMA－IR兩個自變量可以解釋PCOS患者血清內(nèi)脂素水平的42.2%，其他原因占57.8%。見表1。

表1 血清內(nèi)脂素水平與各因素逐步回歸分析

2.3 子宮內(nèi)膜中內(nèi)脂素

2.3.1 各組子宮內(nèi)膜病理情況 PCOS組中正常子宮內(nèi)膜占66.1%，增生及癌變33.9%；對照組中無子宮內(nèi)膜增生及癌變發(fā)生。PCOS組中子宮內(nèi)膜增生及癌變的發(fā)生率高于對照組（P＜0.05）。

2.3.2 子宮內(nèi)膜中內(nèi)脂素表達 PCOS組子宮內(nèi)膜內(nèi)脂素的陽性表達率為87.5%（低表達25.0%、高表達62.5%），對照組為76.1%（低表達39.1%、高表達37.0%），PCOS組表達率高于對照組（P＜0.05）。見圖1。

2.3.3 不同病理子宮內(nèi)膜組織中內(nèi)脂素的表達 PCOS組中子宮內(nèi)膜增生及病變組中內(nèi)脂素的表達高于正常子宮內(nèi)膜組（P＝0.05）。見表2。

圖1 內(nèi)脂素在PCOS子宮內(nèi)膜組織中的表達（×100）

表2 PCOS患者不同子宮內(nèi)膜組織中內(nèi)脂素表達［例（%）］

2.3.4 不同肥胖組子宮內(nèi)膜組織中內(nèi)脂素的表達PCOS肥胖組子宮內(nèi)膜內(nèi)脂素的表達（86.1%）（低表達11.1%、高表達75.0%）高于非肥胖組（90.0%）（低表達55.0%、高表達35.0%）（P＝0.001）。

2.3.5 不同胰島素抵抗組子宮內(nèi)膜組織中內(nèi)脂素的表達 PCOS胰島素抵抗組子宮內(nèi)膜內(nèi)脂素的表達（84.6%）（低表達7.7%、高表達76.9%）低于非胰島素抵抗組（90.0%）（低表達43.3%、高表達46.6%）（P＝0.011）。

2.3.6 子宮內(nèi)膜與血清內(nèi)脂素相關性 PCOS患者子宮內(nèi)膜中內(nèi)脂素的表達與血清內(nèi)脂素的水平呈正相關（r＝0.450，P＝0.003），見圖2。

圖2 血清內(nèi)脂素水平與子宮內(nèi)膜內(nèi)脂素的表達相關性

3 討論

3.1 內(nèi)脂素與PCOS

多項研究顯示，PCOS患者血漿中內(nèi)脂素水平升高，肥胖患者升高更為明顯［6］。一項關于PCOS患者內(nèi)脂素的meta分析表明，內(nèi)脂素水平在PCOS患者顯著高于對照組，但高內(nèi)脂素水平與BMI，HOMA-IR及總睪酮比值無關［7］。楊學敏等［8］研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清內(nèi)脂素水平與 HOMA－IR、WHR、LH／FSH呈正相關，并且卵泡液中內(nèi)脂素水平受血清內(nèi)脂素的影響。還有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中血清內(nèi)脂素與空腹胰島素、HOMA－IR成正相關，與 T 水 平、BMI、LH 無 關［9－10］。本 研 究 逐 步 回歸分析顯示，HOMA－IR及腰圍是影響內(nèi)脂素的重要因素，表明血清內(nèi)脂素水平與肥胖及胰島素抵抗可能存在一定的關系。

肥胖是PCOS的主要危險因素，肥胖者中脂肪因子與HOMA－IR、高雄激素血癥及PCOS的發(fā)病有關［11］。肥胖能使胰島素與其受體的結合能力下降，從而影響外周組織對胰島素的敏感性，降低胰島素的作用，引起胰島β細胞分泌功能亢進形成胰島素抵抗。本研究PCOS肥胖組內(nèi)脂素的水平高于PCOS非肥胖組，高內(nèi)脂素水平可進一步刺激IL-6及TNF?α的炎性活動從而加重胰島素抵抗。

3.2 內(nèi)脂素與子宮內(nèi)膜增生及癌變的關系

目前流行病學調(diào)查研究證實，內(nèi)脂素在血清和腫瘤組織中的高表達與人體各個系統(tǒng)腫瘤有關，特別是與代謝綜合征有關的腫瘤關系密切，比如子宮內(nèi)膜癌 、乳腺癌、前列腺癌等［12－14］。有研究表明，子宮內(nèi)膜癌患者中血清內(nèi)脂素水平顯著高于正常子宮內(nèi)膜組織，且與血清內(nèi)脂素、BMI、腰臀比、糖尿病及高血壓呈正相關，在子宮內(nèi)膜癌患者內(nèi)脂素血清水平與組織表達呈正相關［12］。本研究顯示，血清及子宮內(nèi)膜組織中內(nèi)脂素的表達PCOS組均高于對照組，且子宮內(nèi)膜增生及癌變表達高于正常內(nèi)膜組織，說明內(nèi)脂素的高表達是PCOS的一個重要特征，可能是引起PCOS患者子宮內(nèi)膜病變的一個重要病因。

3.3 影響子宮內(nèi)膜組織中內(nèi)脂素表達的因素

子宮內(nèi)膜增生及癌變的發(fā)病機制非常復雜，內(nèi)脂素是導致子宮內(nèi)膜病變的原因抑或是子宮內(nèi)膜病變后果尚需臨床研究證明。內(nèi)脂素作為重要的分泌型生長因子，能促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，促進細胞周期進展，促進腫瘤血管形成，促進細胞外基質(zhì)降解，促進EMT。本研究只是發(fā)現(xiàn)PCOS患者子宮內(nèi)膜增生及病變組中內(nèi)脂素的表達高于正常子宮內(nèi)膜組，血清中內(nèi)脂素水平與子宮內(nèi)膜中表達有關，但內(nèi)脂素如何影響子宮內(nèi)膜病變目前尚不清楚。有研究表明，外源性內(nèi)脂素通過刺激激活PI3K／Akt、ERK或MAPK信號通路參與乳腺癌、前列腺癌及肝癌細胞增殖，凋亡抑制，是否內(nèi)脂素也是通過此信號通路參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，還有待進一步研究。

PCOS的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和陰道超聲檢查，尚缺乏特異性的實驗室生化標記物檢查，高內(nèi)脂素水平與2型糖尿病有關，能增加心血管疾病的風險［12］。而2型糖尿病和心血管疾病是多囊卵巢綜合征的遠期并發(fā)癥。PCOS患者血清內(nèi)脂素水平的升高，表明內(nèi)脂素是PCOS的一個固有特征，因此內(nèi)脂素可作為PCOS診斷中潛在的標記物。但本研究樣本數(shù)量有限，還需擴大樣本量平衡病例分布差異來研究內(nèi)脂素在PCOS患者發(fā)病機制中的確切作用。