陳平　孫劍　李成功

摘要：目的：研究飲食和運(yùn)動干預(yù)對高脂飲食性肥胖大鼠左心室心肌膠原纖維的影響，并對其可能的機(jī)制進(jìn)行探討。方法：將3周齡SD健康雄性大鼠隨機(jī)分為正常組和高脂飲食組，后者在第8周時選取體重超出正常對照組平均體重20%的大鼠為肥胖大鼠，再分為肥胖對照組、飲食干預(yù)組與運(yùn)動和飲食聯(lián)合干預(yù)組，第16周時處死。用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT—PCR）法測定心肌AT1RmRNA表達(dá)；免疫組化法測定心肌ACE蛋白的表達(dá)；采用放射免疫法測定心肌組織中AngⅡ的含量；采用羥脯氨酸法測定心肌膠原含量；苦味酸—天狼星紅染色大鼠心臟切片，并用醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)檢測大鼠左心室心肌膠原容積分?jǐn)?shù)。結(jié)果：肥胖大鼠存在嚴(yán)重的血脂紊亂，心肌膠原含量、心肌組織AngⅡ含量、AT1RmRNA、ACE蛋白表達(dá)顯著增加；飲食干預(yù)組大鼠血脂紊亂程度減輕，心肌膠原含量、心肌組織AngⅡ的含量、AT1RmRNA和ACE蛋白表達(dá)均有降低；運(yùn)動和飲食聯(lián)合干預(yù)組大鼠體重下降顯著，心肌膠原含量、心肌組織AngⅡ的含量、AT1RmRNA、ACE蛋白表達(dá)下降更顯著。結(jié)論：高脂飲食性肥胖大鼠存在心肌膠原纖維過度堆積的現(xiàn)象，并與心肌組織AngⅡ的含量、ACE、AT1RmRNA的表達(dá)改變有關(guān)。單純性飲食療法可以減緩心肌纖維化程度和進(jìn)展，飲食和運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)可以使心肌纖維化早期良性逆轉(zhuǎn)。

關(guān)鍵詞：干預(yù)性研究；肥胖；心肌膠原纖維；大鼠

中圖分類號：G804.7 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1006—2076（2012）03—0055—05

Abstract：Objective：The purpuse of this study is to probe into the influence of diet and exercise training on myocardial interstitium remodeling in high—lipid diet rats， discussing possible mechanism.Method：SD rats （3 weeks old） were divided into the normal group and the high—lipid diet group randomly， 8 weeks later， fat rats （weight over 20% comparing with the average of normal group）

收稿日期：2011—06—29

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目“運(yùn)動和營養(yǎng)干預(yù)大鼠FTO基因表達(dá)在預(yù)防成年肥胖中的作用研究”（No.31160218）。

作者簡介：陳平（1983— ），男，湖北鄖縣人，助教，研究方向體育保健與運(yùn)動營養(yǎng)。

作者單位：1.呂梁學(xué)院體育系，山西 呂梁 033000；2.新疆師范大學(xué)體育學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830000；3.北京體育大學(xué)研究生院，北京 100084

1.Inst.of PE，Luliang College，Luliang 033000；2.Inst.of PE，Xinjiang Normal University，Urumqi 930000；3.School of Graduate，Beijing Sport University，Beijing 100084，China

were selected from the high—lipid diet group. Then fat rats were divided into 3 groups randomly：obese control group，diet intervention group and diet combined with exercise intervention groups. The fat rats were dead at the end of 16th week. Myocardial AT1RmRNA expression was determined by reverse transcriptase polymerase chain reaction（RT—PCR）；Radioimmunoassay measured myocardial tissue in Ang II Contents， Myocardial collagen content was measured by biochemical method； Collagen of the heart was stained by picric acid—sirius red； Myocardial ACE was determined by immunohistochemical method.Result：Lipids disorder，myocardial collagen content increase， AT1R—mRNA，AT1R and Ang II Contents expression growth happened in rats of obese control group. The degree of lipids disorder alleviated in rats of diet intervention group. At the same time， myocardial collagen content， expression of AT1RmRNAand ACE reduced in rats of diet intervention group. The weight of rats in diet combined with exercise intervention groups declined obviously. Myocardial collagen content， expression of AT1RmRNAand ACE reduced more distinctly.Conclusion：myocardial interstitium remodeling happened in high—lipid diet rats， in connection with change of AT1RmRNA，ACE，Ang II Contents expression. Single diet intervention can slow the development， diet combined with exercise intervention can reverse benignly myocardial interstitium remodeling in early time.

Key words：intervention research； fat； myocardial remodeling； rats

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的生活水平不斷的提高，飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了很大的改變，肥胖癥呈增多的趨勢。研究發(fā)現(xiàn)，諸多肥胖患者存在著心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，如心室肥厚、心腔變小、心功能降低等。本實(shí)驗(yàn)通過高脂飲食喂養(yǎng)建立肥胖大鼠模型，并進(jìn)行飲食和運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)，觀察大鼠心肌膠原纖維形態(tài)學(xué)、膠原含量、AngⅡ含量、AT1RmRNA和ACE蛋白表達(dá)的變化，探討飲食和運(yùn)動聯(lián)合治療對肥胖大鼠心肌膠原纖維的影響。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)動物及分組

將44只3周齡SD健康雄性大鼠隨機(jī)分為2組：正常組8只，斷乳后給予普通飼料喂養(yǎng)，在第8周時選取體重超出正常對照組平均體重為20%的大鼠24只，再隨機(jī)分為肥胖對照組、飲食干預(yù)組和飲食與運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)組，其中肥胖對照組繼續(xù)給予高脂飼料喂養(yǎng)，飲食干預(yù)組改為普通飼料喂養(yǎng)，飲食和運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)組不僅改為普通飼料喂養(yǎng)，每天采用無負(fù)重游泳運(yùn)動1 h，每周5 d。所有大鼠均在實(shí)驗(yàn)第16周時處死。

山東體育學(xué)院學(xué)報

第28卷第3期

2012年6月 陳 平，等 飲食和運(yùn)動干預(yù)對高脂飲食性肥胖大鼠心室肌膠原纖維的影響及可能機(jī)制探析

No.3 2012 普通飼料構(gòu)成為常規(guī)配方。而高脂肪飼料配方如下：每100 g普通飼料中加入全脂奶粉15 g，豬油5 g，黃肚豆15 g，雞蛋黃50 g，魚肝油10滴，牛膽酸納0.5 g[3]。大鼠自由飲食攝食，自然晝夜采光。

1.2 標(biāo)本的采集

隔夜禁食后將大鼠稱重（BW），麻醉，開胸取出心臟，剪除大血管，冰鹽水沖洗，濾紙吸干水分，稱心臟重量（HW），計(jì)算心臟重量指數(shù)（HBI）=[心臟重量（g）/體重（g）×l 000]；留取部分心肌置于—80℃冰箱保存，進(jìn)行心肌膠原含量、AngⅡ含量、AT1RmRNA和ACE蛋白表達(dá)的測定。

1.3 血脂的測定

靜脈自凝血離心后取上清，應(yīng)用全自動生化分析儀測定總膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白和游離脂肪酸。

1.4 心肌膠原含量的測定

采用南京建成生物工程研究所所提夠的羥脯氨酸測試盒（樣本堿水解法）測得心肌組織羥脯氨酸含量。心肌膠原含量（CC）=羥脯氨酸/13.4%（mg/g心?。?。

1.5 心肌膠原纖維形態(tài)學(xué)觀察及半定量分析

經(jīng)固定的心肌組織，石蠟包埋，制片后，切片約5 um。常規(guī)脫蠟至水，0.1%飽和苦味酸天狼星紅染色1小時，脫水、透明，中性樹膠封片。制備好的切片用醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行半定量分析：隨機(jī)取4個視野，高倍鏡下測量心室心肌膠原面積和統(tǒng)計(jì)場面積，用“心肌膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）=左心室心肌膠原面積/統(tǒng)計(jì)場面積”來表示心室心肌膠原纖維分布情況。

1.6 逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT—PCR）法測定心肌AT1RmRNA表達(dá)

1.6.1 總RNA的提取 總RNA的提取參照Trizol RNA提取試劑說明書的流程提取組織總RNA。

1.6.2 cDNA的合成及PCR擴(kuò)增按照Promega公司M—MuLV Reverse Transcriptase說明書進(jìn)行。

1.6.3 引物設(shè)計(jì)與合成 從NCBI的nucleotide中查得目的基因和內(nèi)參照基因，聯(lián)系上海博亞生物技術(shù)有限公司設(shè)計(jì)上下游引物。引物序列如下：ACE2上游序列：5AAC ACC AAC ATT ACG GAG GAG 3；ACE2下游序列：5TGC TCT TGC CAT CTC ATT TT 3；擴(kuò)增片斷長429bP。β—actin上游序列：5GAA ATC GTG CGT GAC ATT A 3；β—actin下游序列：5TAG GAG CCA GGG CAG TAA 3。擴(kuò)增片斷長349 bP。退火溫度均為55.4℃。

1.6.4 PCR擴(kuò)增產(chǎn)物半定量分析PCR擴(kuò)增產(chǎn)物用2%瓊脂糖凝膠電泳，用凝膠成像系統(tǒng)（美國BIO—RAD公司）掃描采圖，用Quantity—one軟件進(jìn)行圖像分析和半定量分析，結(jié)果以特異的DNA條帶的灰度值與內(nèi)參β—actin的DNA條帶的灰度值之比表示。

1.7 心肌組織ACE蛋白表達(dá)的檢測

采用免疫組化SABC法，DAB棕黃色反應(yīng)呈色。實(shí)驗(yàn)操作步驟參照實(shí)際和進(jìn)行，并設(shè)立陰性對照組。陽性標(biāo)準(zhǔn)胞膜或胞漿染成棕黃色。對表達(dá)結(jié)果進(jìn)行半定量分析：應(yīng)用成都金盤病理多媒體圖像分析系統(tǒng)計(jì)算每個視野中陽性表達(dá)面積占整個視野面積的比值。

1.8 心肌組織血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）含量的測定

采用放射免疫分析法。具體操作步驟參照AngⅡ放射免疫分析試劑盒（北京博奧森試劑有限公司）說明書進(jìn)行。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 10.0軟件分析，全部數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，各組間均數(shù)比較采用單因素方差分析（one—way ANOVA），選擇Homogeneity—of—variance顯示方差齊性，選擇Turkey比較各組間差異，P<0.05表示組間差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 血脂的改變

與正常組對比，肥胖對照組大鼠CHOL、TG、LDL、VLDL顯著升高，HDL明顯降低；在飲食干預(yù)組和飲食與運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)組上述指標(biāo)顯著的改善，除CHOL仍明顯高于正常組外，其余指標(biāo)接近于正常，且此兩組之間差異具有顯著性。聯(lián)合干預(yù)組大鼠TG明顯低于肥胖對照組。

2.2 體重、心臟重量及心臟重量指數(shù)的比較

與正常對照組比較，肥胖對照組大鼠體重、心重明顯增加，心臟重量指數(shù)無顯著的變化；飲食干預(yù)組大鼠體重、心重顯著低于肥胖對照組；聯(lián)合干預(yù)組體重下降更明顯，而心臟重量高于正常組和肥胖對照組，心臟重量指數(shù)明顯高于其他各組。

2.3 心肌膠原含量的變化

與正常組相比，肥胖對照組大鼠的心肌膠原含量顯著增加，飲食干預(yù)組輕度下降，聯(lián)合干預(yù)組下降明顯，但與正常組比較，飲食干預(yù)組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 心肌膠原纖維形態(tài)學(xué)的變化

正常組大鼠心肌膠原纖維分布均勻，對心肌實(shí)質(zhì)細(xì)胞起到了很好的連接、支持和保護(hù)作用；與正常組相比，肥胖對照組大鼠心肌膠原纖維明顯增多、粗大呈束，有過度增生的現(xiàn)象，并且分布紊亂，部分膠原纖維甚至插入肌纖維中，形成心室肌纖維化；飲食干預(yù)組大鼠心室肌膠原纖維較肥胖對照組大鼠降低，膠原纖維的過度增生和纖維化現(xiàn)象明顯減輕；飲食與運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)組大鼠較肥胖組大鼠心室肌膠原纖維下降更顯著，心肌膠原纖維表現(xiàn)出與正常組幾乎相同的分布規(guī)律。

2.5 心肌組織ACE蛋白表達(dá)

與正常組相比，肥胖對照組大鼠ACE蛋白表達(dá)明顯增高，可見到大量的陽性細(xì)胞表達(dá)，飲食干預(yù)組和飲食與運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)組大鼠ACE蛋白表達(dá)明顯降低，其中聯(lián)合干預(yù)組下降更顯著。

2.6 心肌AT1RmRNA的表達(dá)

與正常組相比，肥胖對照組大鼠AT1RmRNA表達(dá)明顯增高，灰度值明顯高于對照組，飲食干預(yù)組和聯(lián)合干預(yù)組大鼠下降顯著，其中聯(lián)合干預(yù)組下降更顯著

心肌AT1RmRNA的表達(dá)。

以100 bpDNALadder的Marker為標(biāo)志，于441bp，349bp處可見擴(kuò)增產(chǎn)物條帶，分別為心肌AT1R基因及其β–actin內(nèi)參基因片段。各基因的RT—PCR產(chǎn)物電泳條帶的位置與理論值相符。

和正常組比較，肥胖對照組大鼠心臟AT1RmRNA的表達(dá)顯著升高（P<0.05）。飲食干預(yù)組大鼠AT1Rm

RNA的表達(dá)顯著降低（P<0.05），而聯(lián)合干預(yù)組心臟AT1RmRNA的表達(dá)降低更顯著（P<0.01）。

2.7 心肌組織AngⅡ含量

與正常組相比，肥胖對照組大鼠心肌組織AngⅡ含量顯著升高（P<0.05）；在飲食干預(yù)組和飲食與運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)組心肌組織AngⅡ含量顯著降低（P<0.05），其中聯(lián)合干預(yù)組大鼠心肌組織AngⅡ含量下降更顯著（P<0.01）。

3 討論

心肌組織包括心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞（心肌間質(zhì)），非心肌細(xì)胞又主要包括成纖維母細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，心肌細(xì)胞與非心肌細(xì)胞通過結(jié)締組織和細(xì)胞外基質(zhì)相互連接。細(xì)胞外基質(zhì)成分包括膠原、蛋白多糖、糖蛋白、肽生長因子及蛋白酶。心肌間質(zhì)的主要成分是由心肌間隙中成纖維母細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的膠原纖維組成。研究表明，心的功能不僅取決于心肌本身的收縮功能，同時與心肌細(xì)胞外間質(zhì)成分（ EMG） ，特別是心肌膠原纖維有密切的聯(lián)系，其不僅具有支持、連接作用，而且在協(xié)調(diào)心肌力的傳遞、營養(yǎng)物質(zhì)的輸送、信息的傳導(dǎo)等方面都起著非常重要的作用。它與心肌細(xì)胞共同維持著心臟結(jié)構(gòu)和功能的完整性。心肌膠原含量、生化分型和形態(tài)的變化，是心臟在不同條件下產(chǎn)生的一種適應(yīng)性或（和）代償性生理、病理變化。研究表明，在病理刺激因素作用下，心肌成纖維細(xì)胞大量增殖，膠原纖維粗大呈束、呈波浪狀、框格型廣泛分布，成團(tuán)成塊堆積，心肌的僵硬度升高、順應(yīng)性降低，心功能下降。

本實(shí)驗(yàn)給予高脂膳食喂養(yǎng)SD大鼠建立肥胖動物模型，發(fā)現(xiàn)肥胖大鼠不僅存在嚴(yán)重的血脂紊亂，同時發(fā)現(xiàn)心肌膠原纖維明顯增多、粗大呈束，有過度增生的現(xiàn)象，并且分布紊亂，部分膠原纖維甚至插入肌纖維中，并且心肌膠原容積分?jǐn)?shù)、膠原含量顯著增加，存在心肌纖維化現(xiàn)象。通過控制食譜、控制食譜聯(lián)合有氧運(yùn)動對高脂飲食性肥胖大鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)大鼠血脂紊亂程度顯著下降、心肌組織中膠原沉積下降，膠原容積分?jǐn)?shù)降低，其中飲食干預(yù)聯(lián)合運(yùn)動則使體重下降更明顯，接近于正常，而心臟重量增加，心臟重量指數(shù)升高，心肌膠原含量、心肌膠原容積分?jǐn)?shù)顯著下降，提示控制飲食和運(yùn)動是治療單純性肥胖的主要措施。

而膠原纖維的變化又涉及一系列的調(diào)控因素，腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在心臟局部是獨(dú)立的系統(tǒng)，它是以心肌細(xì)胞局部自分泌、旁分泌和胞內(nèi)分泌為形式；以腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、 AngⅡ及其受體為物質(zhì)基礎(chǔ)的一個獨(dú)立的系統(tǒng)，是心血管細(xì)胞生長、增殖和功能調(diào)控的一個重要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)。而在RAS系統(tǒng)當(dāng)中，AngⅡ是最重要的活性介質(zhì)，其通過與體內(nèi)細(xì)胞膜上的相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮作用，從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)；而AngⅡ發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)主要是通過AT1R的介導(dǎo)，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞的增生和心肌成纖維細(xì)胞的增殖，進(jìn)而影響到膠原纖維的重塑。

于學(xué)軍等研究發(fā)現(xiàn)，SHR心肌心肌組織內(nèi)ACE活性明顯升高，且與代表心肌間質(zhì)纖維化的參數(shù)同步變化。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，利用ACE抑制劑西拉普利抑制ACE的活性后，代表左心室心肌肥厚及心肌纖維化的指標(biāo)的參數(shù)恢復(fù)至對照組水平，提示心肌間質(zhì)纖維化的發(fā)生可能與ACE的增生有關(guān)。Paradis等研究發(fā)現(xiàn)，AT1R過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因大鼠可發(fā)生心肌重構(gòu)，提示AngⅡ通過AT1R可直接誘導(dǎo)心肌重構(gòu)的發(fā)生。

本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，肥胖組大鼠ACE、AT1RmRNA的表達(dá)、AngⅡ的含量均高于正常對照組，提示肥胖大鼠心肌組織中ACE、AT1RmRNA、AngⅡ的含量的高表達(dá)可能是肥胖大鼠心肌中膠原過度沉積的原因之一，而飲食干預(yù)組大鼠和聯(lián)合干預(yù)組大鼠的ACE、AT1R的表達(dá)明顯低于對照組，提示飲食干預(yù)和運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)在一定程度上通過下調(diào)大鼠心肌組織中ACE、AT1RmRNA、AngⅡ含量的表達(dá)來抑制心肌膠原纖維的增生和膠原的沉積。

以上研究表明，單純限制高脂攝入也可以減緩肥胖大鼠的肥胖進(jìn)展，從而減輕心肌膠原含量的沉積以及膠原纖維的堆積，并進(jìn)一步減輕其對心功能的不利影響；飲食與運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)則進(jìn)一步減輕其肥胖度。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，飲食與運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)組大鼠心臟重量指數(shù)較正常組和飲食干預(yù)組顯著升高，膠原含量、膠原容積分?jǐn)?shù)略有升高，膠原纖維增粗，存在心臟肥大的現(xiàn)象。但是，這一改變與肥胖所致的心臟肥大有明顯的不同：肥胖使心肌細(xì)胞和間質(zhì)膠原不成比例增長，造成膠原纖維過度增生，增加心肌的僵硬度，降低心肌的順應(yīng)性，從而導(dǎo)致心肌的舒張功能障礙；運(yùn)動則使心肌細(xì)胞和間質(zhì)膠原協(xié)調(diào)增長，使心肌結(jié)構(gòu)朝增加能量供應(yīng)和收縮能力儲備的方向發(fā)展，心臟的舒縮功能進(jìn)一步提高，在更大程度上滿足機(jī)體的需要，為適應(yīng)心肌肥厚。飲食和運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)以后大鼠心肌膠原含量并沒有顯著變化，說明心肌間質(zhì)膠原增多并未引起過多聚積造成心肌間質(zhì)纖維化，其增加與心肌細(xì)胞運(yùn)動性肥大相一致。

綜上所述，高脂飲食性肥胖大鼠心臟重量及心臟重量指數(shù)增加，心肌膠原含量增多，心肌膠原容積分?jǐn)?shù)增高，心肌膠原纖維明顯堆積，存在心肌纖維化現(xiàn)象，并與AngⅡ的含量、AT1RmRNA、ACE的表達(dá)水平升高有關(guān)。單純飲食療法可減緩心肌纖維化的進(jìn)展，飲食與運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)可使心肌纖維化早期發(fā)生良性逆轉(zhuǎn)。但飲食療法和飲食與運(yùn)動聯(lián)合干預(yù)具體經(jīng)什么途徑抑制AngⅡ的含量、AT1RmRNA、ACE蛋白的表達(dá)，從而減緩心肌纖維化的程度，目前尚不清楚，有待于進(jìn)一步深入研究。

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山東體育學(xué)院學(xué)報Journal of Shandong Institute of Physical Education and Sports