邵穎錟，韓全利，陳 英，楊春敏，李 靜，唐合蘭，杜 斌，葛淑靜，陳 璐，張洪領(lǐng)

空軍總醫(yī)院干部病房消化科，北京 100142

惡性腫瘤(Malignan)是嚴重威脅人類健康的頭號殺手，給患者、家庭、社會造成極大的心理壓力及經(jīng)濟負擔(dān)。大部分原發(fā)腫瘤本身不會對機體造成太大損傷，但當(dāng)腫瘤發(fā)生各種轉(zhuǎn)移，造成多系統(tǒng)功能的障礙時，就嚴重降低了患者的生存率及生存期。各種腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生、發(fā)展的多因素、多步驟涉及很多分子機制，而且有些機制尚不明確，這便給我們的臨床工作帶來了困難。臨床上，我們僅僅是在腫瘤轉(zhuǎn)移之后采取補救措施，尚不能在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移之前就對其采取干預(yù)措施，以提高生存率及生存期。為了更好的開展惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)防、治療工作，本文就我科近3年收治的80例轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者的資料進行報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年－2011年中國人民解放軍空軍總醫(yī)院消化老年病科共診治各種腫瘤患者110例，年齡60～90歲，中位年齡74歲，其中食管癌3例，胃癌22例，大腸癌28例，肝癌25例，肺癌11例，胰腺癌10例，前列腺癌8例，腎癌3例。男女比例為10∶1。隨訪至2011年3月，110例患者中，共80例(72.7%)患者血行或(和)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 對110例患者中80例發(fā)生轉(zhuǎn)移的老年惡性腫瘤患者的治療結(jié)果、腫瘤轉(zhuǎn)移特點、規(guī)律分析進行回顧性研究。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計分析系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)整理及處理。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，樣本率比較采用卡方檢驗中的Fisher確切概率法檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 根據(jù)病變發(fā)生的部位及侵犯的程度，原則上選擇根治性手術(shù)治療，力求使患者達到無癌生存。大部分患者在切除病灶后輔以放療、化療及其他內(nèi)科治療。但對于年齡較大，或者同時患有其他心肺疾病經(jīng)評估不能耐受手術(shù)的，可選擇非手術(shù)治療，如放療、化療、免疫療法及中醫(yī)藥療法。本組110例患者中，78例行手術(shù)治療(其中53例行術(shù)后化療、25例僅行術(shù)后內(nèi)科治療)，10例行單純化療，22例行單純內(nèi)科治療。

2.2 腫瘤轉(zhuǎn)移情況

2.2.1 食管癌:3例，發(fā)生轉(zhuǎn)移共2例，其中1例發(fā)生肝、肺轉(zhuǎn)移，1例發(fā)生腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2.2 胃癌:22例，發(fā)生轉(zhuǎn)移共20例，10例發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，其中5例為肝轉(zhuǎn)移、3例為胰腺轉(zhuǎn)移、1例為腦轉(zhuǎn)移、1例為腎上腺轉(zhuǎn)移;14例發(fā)生腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中1例發(fā)生腹腔內(nèi)廣泛種植播散;4例同時發(fā)生血行、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2.3 大腸癌:28例，發(fā)生轉(zhuǎn)移共12例，6例發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，且均發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中3例同時并發(fā)肝、腦、肺、骨多發(fā)轉(zhuǎn)移;10例發(fā)生腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;4例同時發(fā)生血行、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2.4 肝癌:25例，發(fā)生轉(zhuǎn)移共20例，16例發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，且均發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，其中2例并發(fā)肺轉(zhuǎn)移、1例并發(fā)腦轉(zhuǎn)移、1例并發(fā)腎上腺轉(zhuǎn)移;14例發(fā)生腹膜及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。10例同時發(fā)生血行、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2.5 肺癌:11例，發(fā)生轉(zhuǎn)移共9例，8例發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，其中4例為骨轉(zhuǎn)移、2例為肝轉(zhuǎn)移、1例為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、1例為腦轉(zhuǎn)移;6例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5例為縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1例為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。5例同時發(fā)生血行、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2.6 胰腺癌:10例，發(fā)生轉(zhuǎn)移共9例，9例發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，且均發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中7例同時并發(fā)肝、骨、肺轉(zhuǎn)移;7例發(fā)生腹膜及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。7例同時發(fā)生血行、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2.7 前列腺癌:8例，發(fā)生轉(zhuǎn)移共6例，6例發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，且均為骨轉(zhuǎn)移;3例發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。3例同時發(fā)生血行、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2.8 腎癌:3例，發(fā)生轉(zhuǎn)移共2例，2例發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，其中1例發(fā)生肝、骨轉(zhuǎn)移，1例發(fā)生肝、肺轉(zhuǎn)移;2例發(fā)生腹膜及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2例同時發(fā)生血行、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3 討論

食管癌最容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并表現(xiàn)為跳躍現(xiàn)象，但雖然食管癌的黏膜下層有豐富的血管壁靜脈叢，且食管外周及附近都有大靜脈，但1/3的患者因食管癌局部并發(fā)癥死亡的病例在尸檢時并未發(fā)現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移。雖然本組食管癌病例只有3例(2.7%)，但其中1例(33.3%)已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究表明Wnt信號轉(zhuǎn)到通路能在不同腫瘤中被異常激活，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［1］，而β-catenin能對其產(chǎn)生正性調(diào)節(jié)，其在癌組織細胞膜表達的缺失降低了癌細胞的黏附能力，導(dǎo)致細胞間黏連松解，增加了腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移性，從而促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［2-3］。食管癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，其catenin異位表達高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者［4］。另外VEGF-C及VEGFR-3的表達與腫瘤浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性提示過度表達能增強癌細胞增殖及浸潤力，促進癌細胞轉(zhuǎn)移［5］。王麗華等［6］的研究認為食管鱗狀細胞癌組織中，COX2與VEGF-C高表達，而COX2能通過上調(diào)VEGF-C表達進而促進食管鱗癌組織中淋巴管形成，以促進淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

晚期胃癌最易出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移，并以肝、胰腺等為主要轉(zhuǎn)移部位。本組患者中，10例(45.5%)發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，而其中5例(50.0%)發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，3例(30.0%)發(fā)生胰腺轉(zhuǎn)移。胃泌素是一種重要的胃腸激素，能促進胃腸道分泌、增加胃腸道運動、促進胃及上部腸道黏膜細胞的分裂增殖等。隨著人們對其深入研究，Mishra等［7］研究證實，胃泌素G17通過激活MAPK及JNK1信號途徑促進了胃癌細胞的轉(zhuǎn)移。血管通透因子即VEGF，是一種高度保守的同源二聚體肝素結(jié)合糖蛋白，能與細胞表面酪氨酸集美受體結(jié)合，經(jīng)MAPK信號傳導(dǎo)系統(tǒng)傳遞促細胞有絲分裂的信號。在胃癌轉(zhuǎn)移過程中，微血管密度與腫瘤的侵襲力密切相關(guān)，而VEGF則在血管的生成過程中發(fā)揮著核心作用［8］。張頻等［9］研究證實VEGF在正常胃黏膜組織、癌旁組織和胃組織中的表達呈遞增趨勢，以胃癌組織中VEGF表達最高，正常胃黏膜組織最低。有研究發(fā)現(xiàn)，與腫瘤組織VEGF表達陰性的胃癌患者比較，VEGF表達陽性者其腫瘤組織體積較大，腫瘤細胞浸潤程度較深，病理分期較晚，較易發(fā)生轉(zhuǎn)移，生存期較短［10］。同時有研究表明VEGF2C/VEGFR23軸在胃癌組織淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中具有重要作用，VEGF2C通過與VEGFR23結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤新生淋巴管生成從而促使腫瘤細胞播散和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［11］。所以，VEGF可作為胃癌患者的預(yù)后指標。

大腸癌最常見為淋巴轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為40%～50%，且早期就有10%的轉(zhuǎn)移率，而同時血行轉(zhuǎn)移也不少見，主要表現(xiàn)為肝臟、腎上腺轉(zhuǎn)移。本組患者中，10例(35.7%)發(fā)生腹腔淋巴轉(zhuǎn)移，6 例(21.4%)發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，且均發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是腫瘤細胞和宿主細胞及細胞外基質(zhì)間一系列、多步驟相互作用的結(jié)果。腫瘤細胞通過釋放蛋白水解酶降解細胞外基質(zhì)和基底膜，是其侵犯到周圍組織中，研究證明MMPs(基質(zhì)金屬蛋白酶)能降解細胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，能促進腫瘤細胞突破基底膜和細胞外基質(zhì)的屏障，于秀文等［12］的研究進一步證實MMP-3在大腸腺瘤到大腸癌的發(fā)展過程中表達增加，且與腫瘤的分化程度、浸潤深度、Dukes分期均無相關(guān)性，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈明顯的相關(guān)性，提示MMP-3參與了大腸癌細胞的轉(zhuǎn)移過程。大腸癌早期易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在此過程中，各種細胞因子扮演著不可替代的作用。歐玉榮等［13］的研究發(fā)現(xiàn)大腸癌組織中VEGF-C和VEGFR-3蛋白表達之間存在顯著的相關(guān)性，轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組相比較均有顯著性差異，提示VEGF-C和VEGFR-3表達可增加大腸癌淋巴道轉(zhuǎn)移和侵襲能力，其檢測有助于大腸癌惡性程度評價及預(yù)后的判斷。肝臟本身功能及組織解剖為大腸癌晚期轉(zhuǎn)移提供了有利條件，由于肝臟受門靜脈系統(tǒng)及肝動脈系統(tǒng)雙重供血，血流豐富，為腫瘤細胞的生長提供了優(yōu)良的環(huán)境，其次，各種蛋白分子為腫瘤的轉(zhuǎn)移起到了推動及介導(dǎo)作用，如 c-Met［14］、E-鈣黏素［15］、整合素［16］。

肝癌由于肝臟受肝動脈系統(tǒng)及門靜脈系統(tǒng)雙重供血，肝內(nèi)血管異常豐富，較易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，且以肝內(nèi)轉(zhuǎn)移為主。本組患者中16例(64.0%)發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，且均發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。根據(jù)統(tǒng)計分析，肝癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是肝癌治療失敗和患者致死的主要原因。針對小鼠的研究表明，其雙微體基因(mdm2)的過度表達與腫瘤惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。在肝癌細胞中，mdm2主要通過滅活腫瘤抑制基因P53來增加其侵襲性，肝癌組織中mdm2基因的表達明顯高于癌周肝組織，侵襲性肝癌中mdm2基因表達顯著高于非侵襲性肝癌，但在不同大小肝癌組織間以及不同包膜狀態(tài)肝癌組間，mdm2基因的表達差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義，故說明mdm2基因高水平的表達與肝癌侵襲性有關(guān)［17］。在肝癌轉(zhuǎn)移過程中最主要的一個環(huán)節(jié)是腫瘤細胞的免疫逃逸，腫瘤細胞只有在侵襲過程中逃逸出了機體免疫系統(tǒng)的殺傷監(jiān)控，才能實現(xiàn)轉(zhuǎn)移過程。肝癌細胞有較高水平的Fasl表達，但Fas的表達則下調(diào)，在免疫細胞利用Fasl/Fas機制對腫瘤細胞產(chǎn)生細胞毒效應(yīng)過程中，腫瘤細胞也可利用這一效應(yīng)反作用于免疫細胞，使免疫細胞凋亡，從而完成對宿主免疫功能的削弱，促進肝癌細胞轉(zhuǎn)移［18］，而在此過程中又有許多抑制因子起著至關(guān)重要的作用，如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)［19］、L-10［20］、細胞黏附分子(CAM)［21］等。

肺癌不同的組織學(xué)類型表現(xiàn)不同，鱗癌、大細胞癌主要表現(xiàn)為肺內(nèi)擴散，腺癌及小細胞癌主要表現(xiàn)為遠處播散。本組患者中，8例(72.7%)發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，其中4例為骨轉(zhuǎn)移，6例(54.5%)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。肺癌較易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，主要表現(xiàn)為溶骨性骨轉(zhuǎn)移。肺癌細胞脫離原發(fā)腫瘤后，分泌一系列細胞因子及酶，以維持自身的細胞運動及活性并降解細胞外基質(zhì)，其中存在于細胞表面的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)能降解其下面的基底膜，從而穿透基質(zhì)并發(fā)生轉(zhuǎn)移，它在溶骨性骨轉(zhuǎn)移的初始階段起著重要的作用。腫瘤的器官轉(zhuǎn)移不是隨機的，而是有選擇性，具有嗜器官性，這其中趨化因子起著不可代替的作用。肺癌細胞表面受體能夠與骨基質(zhì)中的趨化因子特異性結(jié)合，促進骨轉(zhuǎn)移。Nakamura等［22］研究發(fā)現(xiàn)分化的破骨細胞可產(chǎn)生趨化因子CCL22，其相應(yīng)的受體為CCR4，易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的人肺癌細胞系SSC-5細胞高表達CCR4。而同時Phillips等［23］也證實了趨化因子 CXCL12及其相應(yīng)受體CXCCR4在非小細胞肺癌嗜器官轉(zhuǎn)移中具有重要作用。而在肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究中，易明福等［24］認為E-cad和CD44v6在非小細胞肺癌組中高表達，并且在其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中起著重要的促進作用，同時它們的作用具有協(xié)同性，它們的檢測有助于判斷非小細胞肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

胰腺癌早期多見于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而在晚期血行轉(zhuǎn)移中肝、肺是其主要轉(zhuǎn)移部位。本組患者中，7例(70%)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，9例(90%)發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，且均發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。胰腺癌是一種起病隱匿、進展迅速、惡性程度高、治療效果及預(yù)后極差的腫瘤，被稱為“癌中之王”，在早期即表現(xiàn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。胡安國等［25］用免疫組化法檢測30例胰腺癌組織，發(fā)現(xiàn)胰腺癌VEGF-C蛋白陽性表達率為73.0%，且表達具有異質(zhì)性，腫瘤周邊部位顯著高于腫瘤中心部位，其表達與腫瘤的部位、分化程度、組織學(xué)類型無關(guān)，與腫瘤的TNM分期有關(guān)，Ⅲ-Ⅳ期顯著高于Ⅰ-Ⅱ期。在胰腺癌血行轉(zhuǎn)移，尤其是肝臟轉(zhuǎn)移中，Galectins基因(β-半乳糖苷酶結(jié)合蛋白家族中的一種)起著重要的作用，與正常胰腺相比，胰腺癌中Galectins3和Galectins1的mRNA和蛋白水平過度表達，同時淋巴結(jié)核肝轉(zhuǎn)移的胰腺癌細胞表現(xiàn)出強烈的Galectins3免疫反應(yīng)性，顯示Galec-tins3可影響腫瘤細胞的擴散。進一步研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子SDF-1與其特異性受體CXCR4所構(gòu)成的SDF-1/CXCR4 軸、低氧狀態(tài)［26］、NO、COX-2［27］在胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中也起著非常重要的作用。

前列腺癌易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，且多易轉(zhuǎn)移到富含血管的承重骨，如脊椎、骨盆、長骨近端及肋骨等紅骨髓豐富的部位，以低位腰椎最常見。本組患者中，6例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移(75.0%)。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中約95%表現(xiàn)為單純成骨型改變，產(chǎn)生大量不規(guī)則骨小梁［28］。研究發(fā)現(xiàn)［29］前列腺癌細胞能夠分泌多種刺激骨形成的因子，如骨成型蛋白、絲氨酸蛋白酶、內(nèi)皮素1等，進而在各種因子作用下，前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。如轉(zhuǎn)化生長因子β，前列腺癌細胞進入后期產(chǎn)生大量的TGFβ，此因子受兩個不同受體來傳導(dǎo)信號，正常前列腺組織中兩種受體正常表達，而在前列腺癌中Ⅱ受體的丟失促進了其骨轉(zhuǎn)移。早有研究證明，轉(zhuǎn)移性的前列腺癌細胞能夠釋放uPA，uPA與成骨細胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，從而使成骨細胞臨近部位胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)的溶解度增加，結(jié)果骨微環(huán)境中胰島素樣生長因子(IGF)的生物活性增加，而IGF能夠刺激骨母細胞的增殖并且能夠促進骨基質(zhì)的鈣化。

腎癌早期很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，但在腫瘤中晚期多易發(fā)生肺、肝、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本組患者中，2例(66.7%)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，2例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。雖然隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的不斷提高，但相當(dāng)比例的患者(約50%)在就診時已經(jīng)存在轉(zhuǎn)移灶。有研究表明［30］，細胞周期蛋白(cyclins)、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)及其抑制劑(CKls)在腎癌組織中的表達明顯高于癌旁正常腎組織，提示它們參與了腫瘤形成及侵襲過程。進一步的研究證實，許多細胞黏附分子的表達促進了腎癌的侵襲性轉(zhuǎn)移，如Shimazui等［31］發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腎癌患者外周血中鈣黏蛋白-6mRNA的表達率比非轉(zhuǎn)移患者有顯著提高?？讘棁龋?2］研究發(fā)現(xiàn)，腎癌組織中IGF-1(胰島素樣生長因子-1)mRNA表達明顯高于癌周組織，且隨著腫瘤分期的增加，其表達強度明顯增高，提示IGD-1能夠促進腎癌細胞的轉(zhuǎn)移。

不同組織來源的腫瘤，其發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移的機制不盡相同，各有各的特點。但對于大部分腫瘤來說，在腫瘤發(fā)生早期以及后期發(fā)展過程中，通過對一些特定的蛋白、細胞黏附因子、基因的監(jiān)測，能夠及時發(fā)現(xiàn)腫瘤是否轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移程度，為我們的臨床診療提供一定的依據(jù)，能夠顯著提高腫瘤患者預(yù)后。而隨著人們對腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移機制的不斷研究，人們必將發(fā)現(xiàn)更多、更有效的預(yù)防及監(jiān)測手段，用于腫瘤的診療，為腫瘤患者帶來新的福音。

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