張文華，殷積彬，潘麗麗，劉冰熔，胡麗紅，褚艷杰，高善玲

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，哈爾濱 150086

肝硬化(liver cirrhosis)在全世界尤其是我國是一種常見的慢性肝臟疾病，由一種或多種原因引起的呈進行性、彌漫性、纖維性肝臟病變。具體表現(xiàn)為肝細胞的變性壞死，繼而出現(xiàn)纖維組織增生，肝細胞結(jié)節(jié)狀再生。這三種改變反復(fù)交錯進行，肝臟的結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)途徑逐漸被改建，肝臟變形變硬而導(dǎo)致肝硬化。肝硬化患者常存在食欲減退、噯氣、早飽、腹脹、惡心甚至嘔吐等胃腸運動障礙的癥狀，提示患者胃排空能力下降［1］。其中腹脹是患者最難忍受的癥狀。Hidehiko等認為，肝硬化患者胃腸道癥狀與胃排空延遲有關(guān)。也有人觀察到，肝硬化患者胃竇運動功能低下，胃排空時間延長與胃竇收縮幅度和頻率的下降有關(guān)。雖目前對其研究較多，但觀點不一，機制尚不明確，可能與肝臟生化代謝異常如激素滅活障礙，門脈高壓導(dǎo)致的水、電解質(zhì)、酸堿平衡代謝紊亂，胃腸平滑肌電活動，交感和副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)，腸道神經(jīng)系統(tǒng)的自主調(diào)節(jié)等因素有關(guān)。本文就此作一綜述。

1 肝硬化患者胃腸運動障礙的表現(xiàn)

1.1 食管運動障礙 肝硬化患者常伴有食管反流性疾病(GERD)［2］，表現(xiàn)為反酸燒心等癥狀，但缺乏特定的臨床表現(xiàn)。研究表明肝硬化患者食管動力方面的主要表現(xiàn)為食管遠端的動力異常及食管括約肌壓力下降(LESP)，食管遠端蠕動波幅(PA)、蠕動持續(xù)時間(PD)、蠕動傳導(dǎo)速度(PV)均明顯異常［3］。正常人食管下括約肌套索纖維和鉤狀纖維中存在胃動素及胃動素受體，其中套索纖維中表達高于鉤狀纖維。胃動素在套索纖維和鉤狀纖維中均存在收縮作用，其中胃動素對套索纖維的收縮作用強于鉤狀纖維［4］。有研究支持胃動素受體的數(shù)量或質(zhì)量在病理狀態(tài)下會發(fā)生一定程度的改變［5］，但目前尚未有人對肝硬化患者食管下括約肌的動力異常進行研究。

1.2 胃運動障礙 肝硬化患者存在胃運動障礙，表現(xiàn)為食欲減退、腹脹、甚至嘔吐等臨床癥狀。經(jīng)臨床及實驗證明肝硬化病理過程中常伴隨不同程度的胃動力改變，胃蠕動及排空功能下降［6］。研究表明，肝硬化患者胃動力和胃排空障礙與胃電節(jié)律紊亂有關(guān)，且其程度與肝硬化的Child-Pugh分級呈正相關(guān)。

1.3 小腸運動障礙 肝硬化患者同時存在小腸運動障礙。小腸消化間期移行復(fù)合運動(MMC)呈周期性時相性收縮，根據(jù)小腸靜止和運動的周期性變化，分為4個時相:I相為靜止期，幾乎沒有收縮運動;Ⅱ相為間斷不規(guī)則收縮;Ⅲ相為強烈收縮;Ⅳ相為過渡期。Chesta等［7］用腸腔內(nèi)測壓法證實肝硬化患者小腸消化間期MMC周期明顯延長，Ⅱ期延長，Ⅲ期縮短甚至消失，缺乏強烈收縮，使食物通過小腸時間延長，且與Child-Pugh分級相關(guān)。

2 肝硬化與胃腸激素

胃腸激素主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)，嚴(yán)重影響著胃腸運動，肝臟作為全身最大的臟器，可以滅活多種體內(nèi)胃腸激素，從而影響胃腸運動。因此，肝硬化與胃腸激素的關(guān)系倍受關(guān)注。其中以胃動素、膽囊收縮素、血管活性肽較為重要。

2.1 肝硬化與胃動素及其受體 胃動素是由腸嗜鉻細胞(EC)分泌，由22個氨基酸殘基組成的一種胃腸激素。在小腸中主要分布在十二指腸和近端空腸黏膜，同時在腦組織和外周組織中存在，屬于腦－腸肽的一種。胃動素屬于消化間期激素，呈周期性釋放，刺激胃腸道和膽道運動，增加胃排空及腸道通過。胃動素受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，F(xiàn)eighner等［8］于1999年克隆并鑒定了孤兒受體GPR38(G protein-coupled receptor 38)為胃動素受體，并命名為MTL-R1A(motilin receptor)，但就其存在部位及分型仍存在爭議。許多實驗證實胃動素受體存在于胃腸道的平滑肌細胞及神經(jīng)細胞上。Takeshita等［9］證實在人類小腸肌層及腸系膜神經(jīng)層內(nèi)存在胃動素受體。Feng等［10］證實大鼠腦杏仁核內(nèi)注入少量胃動素受體可促進其胃腸運動。同時免疫組化法證實大鼠胃動素受體主要分布于神經(jīng)細胞的胞膜上［11］。曾有人提出在人類胃(包括胃竇、胃體、胃底)、十二指腸、空回腸及結(jié)腸均存在胃動素受體，其中胃竇部含量最高［12］。此發(fā)現(xiàn)被許多文獻所支持。

早期研究證實胃動素在外周可由胃動素受體介導(dǎo)，直接作用于體外培養(yǎng)的結(jié)腸平滑肌細胞，具體通過PLC-IP3途徑，使胞內(nèi)鈣離子釋放［13］，引起短暫的鈣依賴性收縮;通過激活RhoA途徑，引起持久的非鈣依賴性收縮。同時研究發(fā)現(xiàn)，人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)也有胃動素受體的分布，即胃動素結(jié)合神經(jīng)細胞上的胃動素受體，激活G蛋白耦聯(lián)型受體，通過胃動素－磷脂酶C-三磷酸肌醇(MTLR-PLC-IP3)途徑和細胞內(nèi)某些第二信使信號傳導(dǎo)途徑，進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進而興奮細胞。以上提示胃動素可能是通過對平滑肌的直接作用和神經(jīng)通路共同完成的。

兔離體胃竇肌條發(fā)現(xiàn)，低劑量的胃動素作用于神經(jīng)型胃動素受體，即肌間神經(jīng)叢胃動素受體，使神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)鈣濃度升高，提高神經(jīng)的興奮性;高劑量的胃動素作用于平滑肌胃動素受體，促進乙酰膽堿釋放而啟動腸道移行運動復(fù)合波，進而誘發(fā)胃平滑肌收縮［14］。Tack等［15］發(fā)現(xiàn)在人體靜脈內(nèi)注射胃動素可促進MMC三期運動。血漿中胃動素濃度在消化間期的波動特點與胃腸MMC緊密相關(guān)，顯示了靜止期(phase I期)的低谷和收縮期(phaseⅢ期)的高峰。目前國內(nèi)外許多研究均證實肝硬化患者血清與正常人比較胃動素明顯升高，且隨肝功能損害加重(按Child分級)逐漸升高［16］。其原因可能與肝硬化時肝臟對其清除能力下降、門體分流及腎功能受損有關(guān)。理論推測血清中胃動素含量升高，胃腸運動應(yīng)增強，但臨床卻發(fā)現(xiàn)肝硬化患者胃腸運動障礙，其可能與肝硬化患者胃動素受體數(shù)目減少或性質(zhì)改變、敏感性下降有關(guān)［17］，但目前機制尚不十分明確。

2.2 肝硬化與膽囊收縮素 膽囊收縮素是一種重要的腦腸肽，廣泛分布于胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。由腸道I細胞分泌并由腸道神經(jīng)末梢釋放，其主要的生理作用是促進胰酶分泌及膽囊收縮，促進生長抑素、降鈣素等胃腸激素的釋放，同時降低食管下段括約肌壓力，減緩胃排空。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性膽囊收縮素可促進胃黏膜血流，防止胃黏膜受膽酸、乙醇等的損傷［18］。膽囊收縮素對胃腸道運動具有調(diào)節(jié)作用，生理濃度的膽囊收縮素對餐后胃運動具有抑制作用，從而延緩胃排空［19］。研究發(fā)現(xiàn)藥物劑量的膽囊收縮素亦可抑制胃排空。膽囊收縮素可抑制近端十二指腸的蠕動，促進遠端十二指腸和空腸蠕動，興奮回腸蠕動。而膽囊收縮素受體激動劑SR146131可完全抑制胃腸排空，膽囊收縮素拮抗劑可促進胃腸排空。由此可知，膽囊收縮素通過膽囊收縮素受體發(fā)揮作用，但具體調(diào)節(jié)機制不明確。研究證明肝硬化患者膽囊收縮素濃度明顯高于正常人，推測其原因可能是肝臟對其滅活能力下降導(dǎo)致的。

2.3 肝硬化與血管活性腸肽 血管活性腸肽(VIP)是由28個氨基酸組成的多肽，主要由腸道神經(jīng)元釋放，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)也大量存在，是一種重要的腦腸肽。VIP具有重要的生物作用如擴張心、腦、肺血管，調(diào)節(jié)腦血流量，降低血壓，松弛支氣管平滑肌等，在消化系統(tǒng)，VIP能夠舒張胃腸道平滑肌，包括胃的容受性擴張、肛門內(nèi)括約肌的松弛等，還能促進胰液分泌。Hunts報道肝硬化患者空腹VIP水平升高，此后大量文獻也支持此觀點。肝硬化時肝功能受損，對VIP降解能力下降，故VIP升高，胃腸運動障礙。

3 肝硬化與胃腸道神經(jīng)調(diào)節(jié)

消化道受胃腸外神經(jīng)和消化道內(nèi)源神經(jīng)的支配，胃腸外神經(jīng)即自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感和副交感神經(jīng)，神經(jīng)遞質(zhì)以乙酰膽堿為主;消化道內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)即腸道神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)，能在切斷胃腸外神經(jīng)纖維的情況下完成多種反射活動［20］。ENS中的胃腸肌間神經(jīng)叢膽堿能神經(jīng)是腸道動力疾病研究的重要指標(biāo)［21］。

張宗友等采用放射性核素法檢測肝硬化大鼠胃排空及胃腸傳遞通過時間，結(jié)果顯示肝硬化模型組較正常對照組胃排空時間延長，胃腸傳遞速度明顯減慢。此癥狀可能與自主神經(jīng)功能損害有關(guān)。Miyajima等［22］通過胃電圖及心率變異分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)肝硬化患者胃腸運動減弱與自主神經(jīng)功能障礙密切相關(guān)。

應(yīng)用乙酰膽堿酯酶組織化學(xué)染色及肌間神經(jīng)叢全層鋪片技術(shù)對大鼠胃竇及小腸肌間神經(jīng)叢膽堿能神經(jīng)的變化進行觀察，并對其分布進行定量分析，結(jié)果顯示肝硬化組大鼠胃腸道肌間神經(jīng)叢膽堿能陽性神經(jīng)元數(shù)量減少，神經(jīng)纖維變細，分布較稀疏。故肝硬化大鼠胃腸運動功能減退與胃腸道肌間神經(jīng)叢膽堿能神經(jīng)損傷有關(guān)［23］，即與消化道內(nèi)神經(jīng)緊密相關(guān)。其原因可能是肝硬化時，門脈高壓導(dǎo)致胃腸道淤血、水腫，使ENS的興奮性受損，而影響胃腸運動。

Cajal細胞(interstitialcells of Cajal，ICC)是分布在消化道自主神經(jīng)末梢和平滑肌細胞之間的一類特殊細胞。胃腸道ICC主要有三大功能:一是作為節(jié)律性電活動的起搏點參與電活動傳播［24］;二是作為神經(jīng)輸出與平滑肌之間的中介［25］;三是作為牽張感受器［26］。ICC產(chǎn)生基本電節(jié)律(basic electricrhythm，BER)或稱慢波(slow wave，SW)活動決定著胃腸道平滑肌位相性收縮的頻率特性，也決定著推進性活動的傳播方向和速度［27］。ICC在食管和胃腸道呈網(wǎng)絡(luò)狀分布，胞體呈紡錘型或圓形，發(fā)出細長的細胞突起，突起與平滑肌細胞及自主神經(jīng)間形成廣泛的聯(lián)系。大量證據(jù)已說明ICC為胃腸電慢波的發(fā)生器。在失去神經(jīng)節(jié)的小腸肌內(nèi)安放細胞內(nèi)電極，可以記錄到正常的慢波節(jié)律，經(jīng)器官培養(yǎng)的失去神經(jīng)節(jié)的肌組織仍具有產(chǎn)生慢波節(jié)律的功能［28］。目前認為多種胃腸動力疾病的發(fā)生與ICC有密切關(guān)系。

柳力公等［29］用免疫組化技術(shù)，證明腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)的胃動素、胃泌素等腦腸肽神經(jīng)纖維伸向ICC，并與其緊密連接，且釋放遞質(zhì)作用于ICC，進而調(diào)控胃腸運動的起搏功能［30］，從而形成了胃腸神經(jīng)-ICC-平滑肌網(wǎng)絡(luò)。ICC在胃動素促進胃腸道運動中有重要作用［31］，同時于 ICC 內(nèi)發(fā)現(xiàn)了胃動素受體的表達［32］，由此可推測胃動素是通過與ICC的胃動素受體結(jié)合而發(fā)揮作用，但具體機制有待進一步研究。

實驗證明肝硬化時大鼠胃竇Cajal細胞發(fā)生明顯變化，免疫組化顯示胃竇C-kit陽性Cajal細胞明顯減少，透射電鏡觀察顯示Cajal細胞與其他細胞間連接減少，線粒體腫脹、細胞器減少，胞漿內(nèi)空泡形成［33］。同時肝硬化大鼠空腸ICC與其他細胞間連接減少，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張、脫粒，線粒體腫脹，空泡變，細胞器減少，胞質(zhì)內(nèi)空泡形成。肝硬化時大鼠細胞減少及其超微結(jié)構(gòu)改變可能與胃腸動力障礙有關(guān)。線粒體是控制細胞能量供應(yīng)的主要因素，正常情況下，線粒體膜內(nèi)外電子交換，需要正常的能量供應(yīng)維持。當(dāng)細胞病變時能量供應(yīng)障礙，線粒體膜電位降低，膜穩(wěn)定性下降，導(dǎo)致線粒體的腫脹裂解，最終導(dǎo)致細胞的死亡。采用 Rhodamine 123對肝硬化大鼠小腸平滑肌細胞進行標(biāo)記后，通過激光共聚焦顯微鏡觀察線粒體膜熒光強度，發(fā)現(xiàn)肝硬化大鼠小腸平滑肌細胞線粒體膜電位顯著下降，其可能對平滑肌細胞功能障礙產(chǎn)生進一步影響［34］，但具體機制需要進一步研究。

肝硬化是消化系統(tǒng)常見疾病，世界范圍內(nèi)年發(fā)病率約為100(25～400)/10萬。該病并發(fā)癥多，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前國內(nèi)外對肝硬化患者胃腸運動障礙的機制研究較多，考慮可能與下列因素有關(guān):①神經(jīng)體液因素，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)等［35］;② 炎癥介質(zhì)，如白介素等可以引起胃腸運動減弱;③腹水形成，胃腸道淤血，胃腸道黏膜屏障功能減弱，腸道菌群失調(diào)，細菌移位;④內(nèi)毒血癥，肝臟功能受損同時腎臟功能相應(yīng)受影響，肝腎對毒素的清除能力減弱，但具體機制尚不確定。因此，進一步明確肝硬化患者胃腸運動障礙的原因，將更好的指導(dǎo)我們臨床治療，緩解患者不適癥狀，提高其生存質(zhì)量。

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