李 蔚，王春洪

(中國人民解放軍第一零五醫(yī)院，安徽 合肥 230033)

自微乳化釋藥系統(tǒng)(self－microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是由油相、乳化劑和助乳化劑組成，外觀均一透明，在環(huán)境溫度及溫和攪拌條件下，遇水自微乳化成水包油(O/W)型、粒徑小于100 nm的乳劑，是一種新型藥物載體[1]。SMEDDS制劑可提高難溶性和脂溶性藥物的溶解度，促進藥物的吸收速率和程度，提高藥物的生物利用度，同時可以避免水不穩(wěn)定性藥物的水解和藥物對胃腸的不良刺激。中藥作為國之瑰寶，在防病治病方面具有獨特的優(yōu)勢。隨著組合化學和高內涵篩選技術的進步，將會發(fā)現越來越多的新藥。然而諸多中藥或化合物因其強疏水性和較低的口服生物利用度，使其臨床應用受限[2]。以自微乳化釋藥系統(tǒng)作為此類藥物的載體，將會使其具有巨大的市場潛能?，F從SMEDDS的特點、處方工藝、形成機制、制備及其在現代中藥制劑中的應用等方面進行綜述。

1 特點

SMEDDS包含油相、乳化劑、助乳化劑，其最重要的特征就是，將藥物包裹在油滴中，口服后遇體液在體溫條件下(通常37℃)，可通過胃腸蠕動自發(fā)形成O/W型微乳。另一顯著特點是，適宜用作親脂性、溶解度低、難吸收、易水解藥物的載體，以促進藥物吸收，提高口服生物利用度。由于在制備過程中可避免光照或可在體系中加入抗氧劑，因而SMEDDS也可作為需避光或易氧化藥物的載體。目前研制的SMEDDS多將自微乳濃縮液灌封于軟膠囊或可充液硬膠囊中，劑量小而準確，服用方便[3]。由于是在體液環(huán)境中形成乳液，因此SMEDDS在一定程度上克服了普通微乳體外稀釋引起的粒徑變化等問題。

SMEDDS制劑口服后與胃腸液接觸形成載藥小乳滴，增加了藥物表面積和溶解度，在胃腸道均勻、快速分布，表面活性劑可降低表面張力，克服了大分子通過胃腸道上皮細胞膜時的障礙。藥物容易通過胃腸壁水化層傳遞到吸收部位，提高了溶出度和滲透率，可降低藥時曲線的峰/谷比和不良反應[4]。SMEDDS也可經淋巴管吸收而克服首過效應，一定程度上可避免藥物在胃腸道內被酶水解，有助于提高生物利用度。

2 處方工藝

SMEDDS的基本處方組成包括藥物、油相、乳化劑、助乳化劑，制備的關鍵是尋找合適的油相、乳化劑和助乳化劑及其比例。選定油相、乳化劑和助乳化劑后，固定乳化劑和助乳化劑質量比(K m值)作偽三元相圖，確定微乳區(qū)域和最佳比例。

藥物：SMEDDS是脂溶性、吸收差的藥物，特別是具疏水性的蛋白質、肽類等生物大分子的滿意載體。SMEDDS對藥物的增溶來自表面活性劑和油相的共同作用，加入乙二醇、異丙醇、乙醇等溶劑也可以提高藥物在SMEDDS中的溶解度。研究表明，藥物在某種程度上會影響自乳化過程，包括提高、降低或保持自微乳化性能，而且對每一個SMEDDS的影響都可能不同，但這些可通過改變油/乳化劑的比例對處方進行優(yōu)化[5]。一般來說，疏水性較強的藥物對SMEDDS的影響較小。處方越復雜，得到的乳劑粒徑可能會越小，但自乳化也就越容易受到藥物影響。因此，確定處方前須進行溶解度試驗和相圖考察。

油相：油是SMEDDS處方中最重要的輔料之一。油相在SMEDDS中的質量分數一般為35%～70%，要求其安全、穩(wěn)定，能以較少的用量溶解處方量的藥物。為了增加藥物溶解度，增大微乳形成區(qū)域，多選用分子結構中碳鏈為中短鏈的油相[6]。常用的油相有蓖麻油、豆油、花生油、橄欖油等，以及脂肪酸酯類的油酸正丁酯、亞油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯，中、長鏈脂肪酸三酰甘油，如辛酸/癸酸三酰甘油。在一定范圍內，油相分子體積越小，對藥物的溶解力越強，油相分子體積過大則較難形成微乳。有人[7－8]考察了不同油相對藥物的增溶作用，發(fā)現藥物在SMEDDS中溶解度與其在單純油相中的溶解度并不完全相關，所使用的油相應與界面膜上乳化劑分子之間保持滲透和聯系，并容易與乳化劑形成界面膜。相對分子質量小的油，能和助乳化劑一樣，插入乳化劑的界面單分子層，引起所謂的稀釋效應。

乳化劑：SMEDDS采用的乳化劑多為親水親油平衡值(HLB)較高(一般為9～20)的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑的毒性低，在溶液中比較穩(wěn)定，不受強電解質、無機鹽類和酸、堿的影響，與其他類型表面活性劑的相容性好，溶血作用小，能與大多數藥物配伍。常用的非離子型表面溶性劑有吐溫、聚乙二醇甘油酯類，聚氧乙烯蓖麻油衍生物等。表面活性劑的親水親油平衡值高，微乳存在的區(qū)域大，藥物溶出較快，一般占體系的10%～30%。但大量的乳化劑可能會刺激胃腸道，故應充分考慮乳化劑的安全性[9]。親水親油平衡值為11～15的表面活性劑和中等鏈長(C8～C10)的脂肪酸三酰甘油溶出好，利于藥物吸收；而親水親油平衡值值過高或濃度過高，藥物可能被包裹在形成的膠囊中，釋藥減慢，并且可能會刺激胃腸道而產生潛在的不良反應。有研究者曾嘗試用共溶劑以減少乳化劑的用量，雖然能降低表面張力、穩(wěn)定乳化體系，但由于體系中小分子醇的揮發(fā)，致使其相行為發(fā)生改變，以至于出現相分離和藥物沉淀等現象[10]。

助乳化劑：SMEDDS采用的助乳化劑多為中、短鏈的一元或二元醇，如乙醇、丙二醇等。SMEDDS中助乳化劑可促進藥物溶解、調節(jié)親水親油平衡值，并與乳化劑共同形成復合界面膜，降低界面張力和電荷斥力，增加界面柔順性，促進微乳形成并增加其穩(wěn)定性。有人認為，助乳化劑鏈的長短對助乳化效果有一定的影響，直鏈的優(yōu)于支鏈的，長鏈的優(yōu)于短鏈的，當助乳化劑鏈長達到表面活性劑碳鏈的鏈長時，效果最佳[11]。一般來說，SMEDDS常最終制成軟膠囊或硬膠囊，如果含有乙醇及其他揮發(fā)性成分，這些物質可能會穿透囊殼，降低藥物的溶解度，導致親脂性藥物沉淀，但若選用無醇處方則可能會使親脂性藥物的溶解量減少，因此在選用助乳化劑時需作綜合考慮。

3 形成機制

SMEDDS的形成機制理論主要包括表面張力學說、界面膜－液晶體學說、熱力學理論、增溶作用理論等，但自微乳化機制尚未完全明了[12]。其中，較成熟的理論是表面張力學說。在SMEDDS中，隨著表面活性劑濃度的增加，油、水界面張力逐漸降低，當達到一定濃度時，由于助乳化劑的存在，產生混合吸附，出現負的界面張力，從而使油、水界面自發(fā)分散成微細液滴，以增加總表面積，達到熱力學平衡。增溶作用理論則認為，增溶作用是微乳自發(fā)形成的另一主要原因。該理論從膠束溶脹角度闡釋了自微乳的形成，微乳是介于普通乳和膠束溶液之間的一種穩(wěn)定膠團分散體。

4 質量評價

SMEDDS的處方形式多樣，然而處方的多樣性對SMEDDS的性質也會產生較大的影響，因此需要對SMEDDS進行必要的質量評價。其體外評價指標主要包括偽三元相圖、粒徑、Zeta電位、濁度、自微乳效率、自微乳速度和體外釋放等，這些指標與SMEDDS的制備、穩(wěn)定性、藥物釋放特性等密切相關；相應的體內行為可采用合適的動物模型，對其體內藥代動力學參數進行評價。

偽三元相圖：通過偽三元相圖可確定微乳存在區(qū)域的大小[13]，反映SMEDDS制劑稀釋的潛能。隨著水的加入，用肉眼判斷乳劑的形成，并用甲基藍染色法判斷所形成微乳的類型，同時可用透視電鏡直接觀察或用激光粒度測定儀測定粒徑的大小和粒徑分布。

乳劑粒徑：經水稀釋后所得乳劑的粒徑較小(小于5μm)，其平均粒徑用Coulter－Nanosizer進行測定[14]。它可迅速準確地測定粒子大小，但對粒徑超出范圍的粒子不能測定。

自微乳化速度：自微乳化速度的測定可采用中國藥典溶出度測定第三法(小杯法)。分別加入蒸餾水100mL，37℃恒溫，轉速為50 r/min，精密加入自微乳樣品1mL，待樣品接觸介質液面時計時，在不同時間點取樣3mL，冷卻后在600 nm波長處測定吸光度值。

藥物釋放速度：可由SMEDDS制劑在水性介質(pH為1.2或7.4)中的體外溶出試驗測定，所選擇的處方應具有最高的溶出速率。通常體外釋藥的動力學實驗可采用透析袋擴散法、總體液平衡反向透析法、離心超濾法、低壓超濾法等方法。

5 在中藥制劑中的應用

SMEDDS技術在脂溶性和生物利用度較低的藥物應用中表現出了極大的優(yōu)勢，在一些西藥的自微乳制劑中也充分體現了優(yōu)勢[15－16]。針對具有較好藥理學作用但有效成分/組分本身的溶解性和口服生物利用度較低的中藥，中醫(yī)藥研究者進行了大量的研究[17]。中藥單體物質和中藥有效組分SMEDDS的研究報道目前越來越多，現歸納如下。

水飛薊賓和水飛薊素：水飛薊素是水飛薊的有效成分，主要包括水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭等。其中水飛薊賓是最主要的活性成分，具有確切的肝損傷修復效果，但其幾乎不溶于水，脂溶性也較差，口服生物利用度很低。為了提高水飛薊素的溶解度和溶出度，有學者研制了SMEDDS，以正交設計、溶解度、乳化速率和乳化程度為綜合評價指標，優(yōu)選出的最佳處方組合為吐溫85、橄欖油和甘油[18]。肖衍宇等[19]則通過測定水飛薊素溶解度和繪制偽三相圖，以成乳后的粒徑、自乳化時間和色澤為指標，制備了含有5%水飛薊素、油相為中碳鏈脂肪酸甘油(MCT)、乳化劑為Cremophor RH40、助乳化劑為1，2－丙二醇的水飛薊素SMEDDS。結果表明，該系統(tǒng)可在3min內完全自乳化，平均粒徑為68.6 nm，在0.1mol/mL鹽酸溶液中10～15min完全溶出。由此推測，該制劑在體內可快速溶出，但結果還需要進一步研究。

川陳皮素：川陳皮素具有抗炎、抗腫瘤活性，但其脂溶性和水溶性均很差，口服絕對生物利用度低。姚靜等[20]以 CremophorEL35為乳化劑、聚乙二醇400(PEG－400)為助乳化劑、中鏈脂肪酸甘油三酯為油相制備川陳皮素SMEDDS，采用大鼠在體腸灌流方法考察乳化后川陳皮素微乳在大鼠小腸各腸段的吸收情況，并對其最佳吸收部位等進行初步探討。結果顯示，制得的川陳皮素自微乳乳化后的平均粒徑為(17.9±1.5)nm，Zeta電位為－4.9 mV，穩(wěn)定性好。大鼠在體腸吸收實驗結果表明，川陳皮素微乳在空腸的吸收速率最快，吸收速率常數Ka為(0.529 8±0.050 7)/h，川陳皮素微乳組在該腸段的吸收顯著高于膠束組(P＜0.05)。

槲皮素：槲皮素具有抗病毒、抗氧化、抑制多種腫瘤細胞增殖、逆轉腫瘤細胞等藥理作用，然而其水溶性不好，導致生物利用度低。胡英等[21]通過槲皮素的處方前研究，最終確定了槲皮素SMEDDS的基本處方為油酸乙酯－Cremophor EL－正丁醇(10∶54∶36)；槲皮素自乳化制劑稀釋50倍后在透射電鏡下呈圓球型，分布均勻，粒徑為(16.3±4.6)nm，Zeta電位為(2.1±0.8)mV；藥物的溶解度比水中溶解度增大2 229倍，且該制劑較采用包合技術制成的槲皮素－羥丙基－β包合物效果好(包合物溶解度提高869倍)；加速試驗表明，槲皮素自乳化制劑的各質量指標穩(wěn)定。槲皮素制成SMEDDS后，不僅可以提高槲皮素的溶解度，而且制劑在體內自發(fā)形成O/W型微乳液后，能增加細胞膜的流動性、促進藥物淋巴吸收，認為該制劑有望提高槲皮素的口服生物利用度。李劍惠等[22]采用高效液相色譜法，以甲醇－磷酸鹽緩沖液(60∶40)為流動相，檢測波長373 nm，測定槲皮素自微乳制劑的含量，為該制劑的質量控制提供了依據。

青蒿素：又名黃蒿素，是我國藥學工作者1971年從菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種具有過氧橋的倍半萜內酯類化合物，是繼氯喹、乙胺嘧啶、伯喹和磺胺后又一個很好的抗瘧特效藥。但青蒿素是脂溶性藥物，生物利用度低。為了提高藥物的溶解度和溶出度，學者們采用了各種增溶方法，包括使用表面活性劑、水溶性載體、聚合物和固體分散物等。殷玉娟等[23]用吐溫85、油酸乙酯、乙醇等制備了青蒿素SMEDDS，通過繪制相圖并結合溶出度試驗，以形成乳劑的乳化程度和乳化時間為指標，應用正交試驗設計篩選最佳處方，用高效液相色譜法測定青蒿素的血藥濃度，以青蒿素原料藥作對照比較家兔體內的藥代動力學參數。結果表明青蒿素自乳化系統(tǒng)口服后能很大程度地提高藥物生物利用度。

葛根素和葛根黃酮：葛根素是中藥葛根治療心腦血管類疾病的有效成分，但其在水中溶解度較低，口服生物利用度也較低。于愛華等[24]用吐溫80、甘油、油酸乙酯、微粉硅膠、甘露等制備了葛根素固體SMEDDS。所制得的葛根素自微乳化制劑分散后的平均粒徑為30 nm，按照中國藥典(2000年版附錄)溶出度第二法測定，體外溶出試驗顯示5 min累積溶出率為85.7%，60 min達96.97%，說明葛根素固體SMEDDS短時間內溶出迅速、完全，有利于藥物體內吸收。崔升淼等[25]通過測定自微乳化所需的時間來評價自微乳乳化速度，測定自微乳乳化后藥液的粒徑來評價乳化效率，并研制了葛根黃酮自微乳化給藥系統(tǒng)，采用高效液相色譜法測定大鼠血清藥物濃度，考察葛根黃酮自微乳化制劑體外溶出行為及體內藥代動力學并與市售片劑比較。結果表明，所制備的體系在2min內已基本乳化完全，乳化后的粒徑在50 nm以下，在水中10min時溶出度可達90%以上，而市售片劑(愈風寧心片) 120min時溶出度不足50%。大鼠體內藥代動力學研究結果表明，與市售片劑相比，自微乳化制劑達峰時間提前，藥時曲線下面積(AUC)提高了82%，提示自微乳化制劑顯著提高了葛根黃酮的體外溶出和體內吸收。全東琴等[26]測定了葛根素在不同油相和表面活性劑中的溶解度，以油酸為油相、吐溫80為表面活性劑、1，2－丙二醇為助表面活性劑配制一系列混合物，通過繪制三元相圖得到自乳化區(qū)，考察不同自乳化處方的自乳化性質，結果獲得的較優(yōu)處方為油酸(17.5%)、吐溫80(34.5%)、1，2－丙二醇(34.5%)。SMEDDS提供了水不溶性藥物口服給藥的新途徑。

6 結語

中醫(yī)藥是中華民族五千年文化傳承的智慧結晶，我國不僅蘊藏著豐富的中藥資源，而且還具有廣泛的臨床經驗和系統(tǒng)的中醫(yī)藥理論體系。中藥正從丸、散、膏、丹等傳統(tǒng)劑型向現代劑型轉變，中藥SMEDDS也越來越多地被人們關注、研究。

SMEDDS技術在中藥制劑中的研究與應用雖已取得了一定的進展，但很多研究還未充分考慮中藥自身的復雜性以及這種復雜性可能對SMEDDS產生的特殊影響[27]。自微乳藥物傳遞系統(tǒng)在國內的研究還剛剛起步，而國外在這方面已經開展了不少工作[28－29]。目前中藥單體和化學結構性質相近的同類化合物SMEDDS的研究比較成功，而中藥復雜組分SMEDDS的研究則相對緩慢[30]。這主要是由于中藥有效組分較復雜，其中所含藥物的理化性質差別較大，會對SMEDDS的處方產生較大影響，給處方篩選和制劑的質量控制以及穩(wěn)定性等研究帶來很大困難。但按照中醫(yī)藥理論，制備中藥復雜組分SMEDDS更符合中醫(yī)用藥的習慣，也更有利于提高中醫(yī)臨床用藥效果。李紅磊等[31]對單味藥中化學性質不同的多組分微乳進行了研究。這些探索必將給中藥復雜組分SMEDDS的研究以有益啟示。因此對于中藥SMEDDS的研究，雖然存在著巨大挑戰(zhàn)，但同時也具有很好的前景。研究中藥有效組分，特別是研究脂溶性和生物利用度低的中藥有效組分SMEDDS技術具有重要意義。

[1]周慶輝，平其能.自乳化藥物傳遞系統(tǒng)的應用與前景[J].藥學進展，2001，25(3)：134－138.

[2]徐貴霞，王玉麗，全東琴.自乳化釋藥系統(tǒng)的體外評價[J].解放軍藥學學報，2003，19(3)：195－197.

[3]劉明星，王義明，羅國安.自微乳藥物傳遞系統(tǒng)的研究進展[J].藥學進展，2006，30(9)：397－403.

[4]沈海蓉，李中東，鐘明康.自微乳釋藥系統(tǒng)及其制劑的研究進展[J].中國新藥與臨床雜志，2005，24(5)：409－412.

[5]Kale AA，Patravale VB.Design and evaluation of Self－Emulsifying Drug Delivery System(SEDDS)of Nimodipine[J].AAPS Pharm Sci Tech，2008，9(1)：191－196.

[6]黃林清，張恩娟，葛 勤.維甲酸自乳化制劑的處方篩選初步研究[J].中國藥房，2007，18(13)：1 003－1 004.

[7]Borhade V，Nair H，Hegde D.Design and evaluation of Self－Microemulsifying Drug Delivery System(SMEDDS)of Tacrolimus[J].AAPS Pharm Sci Tech，2008，9(1)：13－21.

[8]Singh AK，Chaurasiya A，Awasthi A，et al.Oral Bioavailability Enhancement of Exemestane from Self－Microemulsifying Drug Delivery System (SMEDDS)[J].AAPSPharm Sci Tech，2009，10(3)：906－916.

[9]何 艷，辛華雯，李 高.自乳化藥物傳遞體系的研究進展[J].華南國防醫(yī)學雜志，2009，23(6)：69－71.

[10]程玉釧，周建平，呂慧俠，等.固體自乳化藥物傳遞系統(tǒng)的研究概況[J].藥學進展，2008，32(2)：68－75.

[11]Woo IS，Kim TS，Park JH，et al.Formulation and Biopharmaceutical E-valuation of silymarin Using SMEDDS[J].Arch Pharm Res，2007，30(1)：82－89.

[12]沈 熊，吳 偉.自乳化和自微乳化釋藥系統(tǒng)[J].復旦學報(醫(yī)學版)，2003，30(2)：180－183.

[13]劉 華，李三鳴，袁 悅，等.酮洛芬自乳化制劑處方及化學穩(wěn)定性研究[J].沈陽藥科大學學報，2005，22(1)：5－7，14.

[14]生立嵩，李兆明，田景振.自乳化制劑的研究進展[J].齊魯藥事，2007，26(12)：737－740.

[15]馬俐麗，朱照靜，匡 扶，等.普羅布考自微乳釋藥系統(tǒng)處方優(yōu)化及體內外評價[J].中國藥科大學學報，2009，40(1)：41－46.

[16]魏 莉，王東凱.自乳化釋藥系統(tǒng)的探討[J].黑龍江醫(yī)藥，2004，17(4)：299－301.

[17]劉曉陽，曹豐亮，劉錫聯，等.氟比洛芬自乳化給藥系統(tǒng)的制備及體外溶出度考察 [J].中國醫(yī)院藥學雜志，2007，27(4)：463－466.

[18]王科燕，張永軍.自乳化釋藥系統(tǒng)及其新劑型的研究概況[J].中國藥業(yè)，2009，18(8)：63－66.

[20]姚 靜，盧 韻，周建平，等.川陳皮素自微乳的制備及其大鼠在體腸吸收動力學[J].中國藥科大學學報，2007，38(1)：35－38.

[21]胡 英，陳海靚，梁文權.槲皮素自乳化釋藥系統(tǒng)的制備和質量評價[J].中國中藥雜志，2007，32(9)：805－807.

[22]李劍惠，胡 英.HPLC測定槲皮素自微乳中槲皮素的含量[J].華西藥學雜志，2006，21(5)：489－491.

[23]殷玉娟，呂小滿，李國棟.青蒿素自乳化制劑的制備及其在家兔體內的藥動學研究[J].第二軍醫(yī)大學學報，2008，29(7)：822－825.

[24]于愛華，翟光喜，崔 晶，等.葛根素固體自微乳的研制[J].中藥材，2006，29(8)：834－838.

[25]崔升淼，趙春順，何仲貴.葛根黃酮自微乳化給藥系統(tǒng)的體內外評價[J].中藥材，2007，30(6)：684－687.

[26]全東琴，徐貴霞.通過體外自乳化性能及體內藥代動力學評價優(yōu)化葛根素自乳化制劑[J].藥學學報，2007，42(8)：886－891.

[27]袁海建，陳 彥，賈曉斌.中藥自微乳藥物傳遞系統(tǒng)的研究與應用[J].中華中醫(yī)藥雜志，2008，23(6)：524－527.

[28]Dixit AR，Rajput SJ，Patel SG.Preparation and Bioavailability AssessmentofSMEDDSContaining Valsartan[J].Arch Pharm Res，2010，11(1)：314－321.

[29]Bachhav YG，Patraoale VB.SMEDDSofGlyburide：Formulation，In Vitro Evaluation，and Stability Studies[J].Arch Pharm Res，2009，10(2)：482－487.

[30]袁海建，陳 彥，賈曉斌，等.自微乳藥物傳遞系統(tǒng)及其在中藥制劑研究中的應用[J].中國藥房，2008，19(6)：456－459.

[31]李紅磊，張忠義，成海民.丹參酮和丹酚酸復合微乳的初步研究[J].中藥材，2006，29(4)：376－380.