王 帥，陳永法，胡廷熹，顧 政

（中國藥科大學，江蘇 南京 211198）

1962年，美國國會頒布了世界上第一部cGMP（CurrentGood Manufacturing Practices）。如今，由于美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）執(zhí)行的cGMP在國際上的權威性，使得某產(chǎn)品一旦通過cGMP認證，其在國際市場上就會身價倍增。在藥品市場日趨國際化的今天，企業(yè)獲得cGMP認證已是大勢所趨[1]。

1 美國cGMP 10年回顧

1.1 Q 7A原料藥GMP指南[2－3]（2001－08）

2001年8月，F(xiàn)DA發(fā)布《Q7A原料藥GMP指南》。該指南適用于人用藥品（醫(yī)療用品）所含原料藥的生產(chǎn)，用于無菌原料藥滅菌前的步驟（不包括其消毒和滅菌工藝）。其適用范圍不包括疫苗、細胞、全血和血漿、全血和血漿的衍生物以及基因治療用原料藥，但包括以血或血漿為原材料生產(chǎn)的原料藥。此外，該指南也不適用于藥用氣體、散裝成藥和放射性醫(yī)藥用品的生產(chǎn)。

1.2 系統(tǒng)審查方式[2]（20022003）

以系統(tǒng)為基礎的審查方式是在審查過程中注重生產(chǎn)廠的各個系統(tǒng)領域，以少數(shù)領域為基礎對該廠的全面cGMP作出評價。對于cGMP，F(xiàn)DA將其分為質量、設備、物料、生產(chǎn)、包裝以及實驗室控制6個系統(tǒng)，其中質量系統(tǒng)在審查中非常重要。此外，在審查中FDA認為，任何一個系統(tǒng)失控，即表明該廠家失控。

1.3 風險性審查監(jiān)督模式[4]（20022004－09）

有限的審查資源使得FDA無法實現(xiàn)每兩年至少檢查一次的法定要求，于是FDA考慮如何把系統(tǒng)審查方式與風險性管理結合起來。FDA于2005年開始對常規(guī)檢查實行以風險為基礎的目標優(yōu)選型審查方式試點，即風險分級模型。該模型可篩選出高風險因素，判斷在何處讓FDA有限的審查資源可以對公共健康保障達到最好效果。

1.4 工藝分析技術（PAT）[5]（20022004－09）

PAT是一個用于創(chuàng)新性藥品生產(chǎn)和質量保證的框架。該指南描述了一個鼓勵主動開發(fā)和運用創(chuàng)新性藥品生產(chǎn)和質量保證技術的管理框架，主要由支持創(chuàng)新的科學原理和工具與適應創(chuàng)新的新管理策略兩部分組成。該框架強調(diào)了理解工藝的重要性，因為FDA認為重視對工藝的理解可以促進基于風險考慮的管理決策和創(chuàng)新，并有助于一些風險識別、管理和控制方法的應用。

1.5 cGMP質量體系指南[6]（2006－09）

2006年9月，F(xiàn)DA正式公布cGMP質量體系指南，旨在幫助制藥企業(yè)施行現(xiàn)代質量體系和風險管理。該指南適用于制劑成品，從管理職責、資源、制造操作和評估行為4個方面闡明了一套堅實的“全面質量系統(tǒng)模型”，即“人－物－行為－評估”。

2003年3月13日，F(xiàn)DA提出了建立飲食補充劑cGMP的動議，擬要求美國境內(nèi)以及向美國出口的所有飲食補充劑生產(chǎn)企業(yè)都應符合cGMP。FDA認為其實施可減少飲食補充劑關聯(lián)的危險性，保持其真實性、純度、質量、效力和成分[2]。相對FDA頒布的其他類別cGMP（如Q7A），飲食補充劑cGMP的語言更加通俗，條例更加簡單，主要規(guī)定了對人員、廠房、設備和器具、生產(chǎn)和工藝控制系統(tǒng)、儲存和分銷、退回的飲食補充劑、產(chǎn)品投訴、記錄制作和記錄保存的要求[7]。

針對藥械組合產(chǎn)品（combination products，CP）cGMP的缺乏常常會導致冗余檢查和重復檢查的現(xiàn)實狀況，F(xiàn)DA決定通過為藥械組合產(chǎn)品的cGMP申請?zhí)峁┣逦谋O(jiān)管路徑，以確保藥械組合產(chǎn)品安全和有效[8]。對于藥械組合產(chǎn)品，F(xiàn)DA定義為由醫(yī)療器械、藥品以及/或生物制品之間進行任意組合而成的產(chǎn)品[9]。藥械組合產(chǎn)品應當符合何種cGMP，F(xiàn)DA在該項提案中提出了一個清晰簡明的規(guī)制框架。在此框架中，對于其中不同構成部分是“分別包裝”的藥械組合產(chǎn)品，其不同構成部分只是必須分別遵守相應的cGMP。此外，對生產(chǎn)“聯(lián)合包裝”或“單一實體”的藥械組合產(chǎn)品生產(chǎn)商而言，有兩種選擇方式可證明其遵守了法規(guī)要求：第一是藥械組合產(chǎn)品的各個部分都遵守相應的cGMP；第二是若廠商在遵守醫(yī)療器械相應法規(guī)QSR的情況下，只需遵守藥品cGMP的特定條款[10]。

1.8 21 CFR 210/211條款修訂[11]（2008）

無菌操作：其變化主要反映在211.113（b）。該條款要求，為避免無菌產(chǎn)品受到微生物污染，不僅要進行滅菌工藝驗證，還應進行無菌工藝驗證，即增加了無菌工藝驗證要求。此外，其他無菌操作有關的變化反映在§211.67（a），§211.84（d）（6），§211.94（c）和§211.110（1）的條款修訂中。

石棉過濾器的使用：FDA修訂了§§210.3（b）（6）和§211.72，禁止石棉過濾器在注射劑工藝中的使用。此外，§211.72的修訂還反映了無纖維釋放過濾器的適當技術標準。

第二人確認：即四眼原則，其修改是指可用計算機系統(tǒng)代替第二雙眼睛進行核查。如FDA在§211.68增加了（c）部分，允許使用電腦系統(tǒng)代替第二個人。依照§211.68（c）項，F(xiàn)DA對§§211.101（c）和（d），§211.103，§211.182，§211.188（b）（11）進行了相應修訂。

其他微小變動：除了上述所修訂的條例，F(xiàn)DA對§211.82（b），§§211.84（c）（1）和（d）（3）以及§§11.160（b）（1）進行了輕微修訂，但并未改變內(nèi)容，旨在提供更清晰的含義。

2 美國現(xiàn)行cGMP的主要特點

2.1 注重風險管理

FDA人力、物力的有限，使其無法對藥品和藥品生產(chǎn)過程的所有方面進行同等透徹的檢查，因此必須根據(jù)產(chǎn)品和工藝對人類健康構成潛在危害的程度合理分配檢查資源[5]。FDA監(jiān)督工業(yè)生產(chǎn)依據(jù)產(chǎn)品與工藝的特點，通過控制關鍵的生產(chǎn)工藝參數(shù)和產(chǎn)品質量指標，使該產(chǎn)品的風險性降至最低[12]。質量風險管理的基本要求是，企業(yè)必須根據(jù)科學知識和經(jīng)驗對藥品整個生命周期進行評估，并最終與保護患者目標相關聯(lián)，質量風險管理過程中，企業(yè)努力的程度、形式和文件應與風險的級別相適應[13]。

2.2 統(tǒng)一質量體系

cGMP注重質量系統(tǒng)的統(tǒng)一性，其中一條基本原則就是總體設計決定產(chǎn)品質量，而不僅是實驗測定決定質量。合理設計產(chǎn)品要依據(jù)對物理化學和生物藥劑學的性質，以及重要生產(chǎn)過程參數(shù)與質量控制的充分了解；同時要建立質量體系，如管理責任制（依據(jù)cGMP要求建立負責人制、質量責任制、具備完整的生產(chǎn)結構、廠房系統(tǒng)、管理規(guī)定及審批體系）、原料等資源的科學使用、生產(chǎn)操作及員工積極性的評估方法[12]。

2.3 鼓勵科學創(chuàng)新

FDA大力鼓勵以科學為基礎的技術創(chuàng)新，其推廣生產(chǎn)工藝分析技術（PAT）的應用就可以反映出FDA藥政管理的科學性與創(chuàng)新性并重。一方面，科學性體現(xiàn)在FDA鼓勵企業(yè)通過生產(chǎn)工藝中的周期性檢測、控制關鍵質量參數(shù)、原材料和中間產(chǎn)品的質量控制，確保最終產(chǎn)品的質量合格；另一方面，創(chuàng)新性體現(xiàn)在FDA使企業(yè)充分了解生產(chǎn)工藝與風險性，使生產(chǎn)具有靈活性，從而避免不合格產(chǎn)品與返工、提高自動化、減少人為誤差、提高質量、提高工作效率和利潤[12]。

2.4 力求與國際一致

FDA于2001年8月完成ICH第五步程序，公布“Q7A原料藥GMP指南”，以及2008年修訂cGMP（21FCR Part210 and 211）都反映出cGMP的國際一致性。FDA力求使cGMP全面與國際先進的法規(guī)要求接軌，不僅表現(xiàn)在對技術要求的不斷更新上，而且表現(xiàn)在用詞的準確性和一致性上。FDA不間斷地積極加強國際合作，很大程度上也保證了cGMP的國際先進性。

3 美國cGMP發(fā)展動態(tài)對我國實施GMP的啟示

3.1 提高風險管理意識

風險管理是持續(xù)過程。尤其對具有保障人民用藥安全責任的醫(yī)藥行業(yè)來說，風險管理應從藥品研發(fā)開始貫穿于藥品生產(chǎn)、銷售周期。風險管理的精髓就在于通過前瞻性風險評估，采取有效的預防措施，最大程度地降低藥品質量風險，從而更好地保護患者。在未來，加強和提高我國藥品行業(yè)的風險管理意識勢在必行。這一點在我國新修訂的2010年版GMP中有了很好體現(xiàn)，引入了風險管理。因此，我國藥品企業(yè)要逐步提高自身的風險管理意識和能力，具體可從以下方面著手：修訂內(nèi)部質量文件，特別是變更控制、偏差控制等主體文件；培養(yǎng)專業(yè)人員的風險管理意識；在審視變更、偏差、驗證、工程設計具體問題時，要從風險控制的角度來消除和降低風險；要做好質量、設計和風險管理的融合，在改擴建廠房、生產(chǎn)線時，要避免設計缺陷對質量產(chǎn)生的影響[13]。

3.2 立足全面的質量體系

質量體系的核心目標是始終如一地生產(chǎn)安全、有效的產(chǎn)品，僅憑良好愿望不能確保良好的產(chǎn)品。一個全面的質量體系通過將有效機制整合到日常生產(chǎn)操作決定中，可促進流程一致性。我國GMP的實施，應立足于統(tǒng)一、完整的現(xiàn)代質量體系，使企業(yè)充分認識到，當與制造過程、產(chǎn)品特點相結合，并且使用有效的風險管理策略時，現(xiàn)代質量系統(tǒng)能夠處理各種設施、設備和生產(chǎn)工藝的變更，擁有完善質量系統(tǒng)和恰當生產(chǎn)工藝的制藥企業(yè)就能夠進行多種類型的技術改進；而且，一個有效的能夠降低生產(chǎn)風險的質量系統(tǒng)，可以減少監(jiān)管機構每次檢查的時間和檢查頻率[6]。具體而言，我國藥品企業(yè)可遵循以下7項原則建立一套自身的全面質量系統(tǒng)模式：第一，基于科學方法；第二，基于對產(chǎn)品使用目的理解的決策；第三，對潛在工藝薄弱環(huán)節(jié)進行正確的識別和控制；第四，對偏差和調(diào)查系統(tǒng)及時反饋和有效整改；第五，對風險進行評估，并合理降低風險；第六，構建對產(chǎn)品質量全面分析的系統(tǒng)；第七，建立管理哲學和財務支持[6]。

3.3 科學性與創(chuàng)新性并重

鑒于藥品與人民健康息息相關，各國藥品監(jiān)管機構都對藥品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)制定了頗為嚴格的標準，其中最嚴格、最全面的法規(guī)當屬各國的藥品GMP標準。嚴格、規(guī)范的GMP標準很大程度上保障了藥品的安全性，為公眾的用藥安全起到了保駕護航的作用。但是，也就是因為如此嚴格規(guī)范的要求，長期以來制藥行業(yè)都不愿意或不輕易進行生產(chǎn)工藝的變更，哪怕是有益的、先進的技術更新，這樣就大大阻礙了制藥技術的創(chuàng)新。鑒于此，F(xiàn)DA推薦制藥工業(yè)廣泛應用PAT，以鼓勵基于科學的技術革新。在這一點上，我國GMP的實施也應當在保證藥品安全有效的基礎上，采取有效措施，大力鼓勵制藥企業(yè)進行有效的技術創(chuàng)新，以實現(xiàn)我國制藥工業(yè)的蓬勃發(fā)展。

3.4 加強GMP內(nèi)涵建設

未來的GMP需更加注重GMP內(nèi)涵的體現(xiàn)和建設，而不是僅僅停留在GMP的條款之上。隨著管理科學的發(fā)展、科技的進步、質量觀念的提升，GMP的理論和技術也在不斷完善和創(chuàng)新。GMP動態(tài)化發(fā)展的科學技術不僅體現(xiàn)在充滿活力的文件化的質量管理體系的持續(xù)改進與自我完善中，也體現(xiàn)在對GMP各要素的過程方法的科學運用上?？v觀美國cGMP的發(fā)展史，自其誕生之日起就處于不斷發(fā)展和完善的過程中。我國GMP與美國cGMP的主要差距體現(xiàn)在軟件控制方面，我們只有深刻理解內(nèi)涵，嚴格把握執(zhí)行原則，不斷提高自身生產(chǎn)管理水平，才能應對國際化競爭[14]。此外，F(xiàn)DA針對飲食補充劑和藥械組合產(chǎn)品專門制定了cGMP，可以看出cGMP是以質量第一為首要原則。這也啟示我國應當全面制定各類產(chǎn)品的GMP，力求保證我國人民的用藥飲食安全。同時鑒于目前美國有70％ ～80％的飲食補充劑是從我國進口[15]，那么在美國實施飲食補充劑cGMP后會對保健食品原料的檢測、來源等進行更為嚴格管理的情況下，我國應積極提高國內(nèi)保健食品原料企業(yè)出口標準，以全面提升我國保健食品的行業(yè)標準。

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[2]韓超琦，陸惠秀.美國FDA在原料藥等cGMP的最新動態(tài).二○○三年全國醫(yī)藥工業(yè)技術工作年會專題報告匯編[G]，2003.

[3]USDepartment ofhealth andhuman Services.Guidance for Industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients[EB/OL].（2001－08）[2011－03－16].http：//www.fda.gov/ downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm129098.pdf.

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[8]FDA.提出藥械組合產(chǎn)品生產(chǎn)的cGMP要求[EB/OL].（2009－12－06）[2011－03－16].http：//www.6order.com/biaozhunfagui/FDArenzheng/ 20091206/2921.html.

[9]Sven P.FDA Issues Drafton cGMPRegulations for“Combination Products”[EB/OL].（2009－10－07）[2010－05－23].http：//www.gmp－compliance.org/eca_news_1735.html.

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[13]李 瑤.新版GMP將質量風險管理提上日程[EB/OL].（2010－01－19）[2011－03－16].http：//info.pharmacy.hc360.com/2010/ 01/191405117367－2.shtml.

[14]單國旗.我國GMP與美國cGMP引發(fā)的思考[J].安徽醫(yī)藥，2009，13（6）：691－692.

[15]陳 敏.中國保健食品原料出口將遇高標準[EB/OL].（2008－11－12）[2011－03－16].http：//www.ccpit.org/Contents/Channel_62/ 2007/1112/74473/content_74473.htm.