毛紅霞，樊曉慧

（南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院感染科，南昌 330003）

拉米夫定（LAM）是臨床最早用于治療慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒藥物，隨著其長(zhǎng)期應(yīng)用，HBV易出現(xiàn)變異和發(fā)生耐藥。為了讓LAM耐藥的慢性乙型肝炎患者得到持續(xù)病毒抑制，本研究對(duì)南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院收治的59例LAM耐藥的患者聯(lián)用或改用阿德福韋酯（ADV）治療，現(xiàn)將治療結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2008－2010年門(mén)診及住院慢性乙型肝炎患者59例，HBeAg均為陽(yáng)性，均符合文獻(xiàn)［1］診斷標(biāo)準(zhǔn)。59例患者均服用LAM治療，治療時(shí)間均超過(guò)6個(gè)月，在初始治療有效的情況下，連續(xù)2次（間隔半個(gè)月）檢測(cè)HBV－DNA水平較治療過(guò)程中的最低值升高1log10U·mL－1，并伴有ALT再次升高。YMDD變異檢測(cè)陽(yáng)性，排除人類(lèi)免疫缺陷病毒、甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌。均未使用免疫調(diào)節(jié)劑治療。將59例患者隨機(jī)分為2組：A組30例，男23例，女7例，年齡19～50歲；B組29例，男22例，女7例，年齡19～51歲。2組病例在年齡、性別、HBV－DNA、ALT水平方面相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

A組采用拉米夫定（賀普丁片劑，葛蘭素史克制藥有 限 公 司，批 號(hào)：0801006）100 mg· 次－1，1次·d－1，聯(lián)合阿德福韋酯（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，批號(hào)：20080106）10mg·次－1，1次·d－1。B組給予阿德福韋酯10mg·次－1，1次·d－1。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法

在LAM耐藥時(shí)檢測(cè)肝功能、腎功能、血常規(guī)、HBV血清學(xué)標(biāo)志物和血清HBV－DNA水平等作為基線(xiàn)值。改變抗病毒治療方案后的第4、12周檢查肝功能、腎功能、HBV血清學(xué)標(biāo)志物和血清HBVDNA水平，以后每12周檢查1次。實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)HBV－DNA定量；酶免疫吸附法檢測(cè)HBV血清學(xué)標(biāo)志物；全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)生化指標(biāo)，ALT正常參考值為＜40U·L－1。及時(shí)記錄治療期間的不良反應(yīng)，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，根據(jù)具體情況給予積極處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后血清HBV－DNA陰轉(zhuǎn)率比較

A組和B組在治療12、24、48、72周分別為36.7%（11/30）、46.6%（22/30）、73.3%（22/30）、76.7% （23/30）和 34.4% （10/29）、44.8% （13/29）、65.5%（19/29）、51.7%（15/29），2組在12、24、48周HBV－DNA陰轉(zhuǎn)率均呈逐步提高趨勢(shì)且2組相當(dāng)（P＞0.05），而在72周時(shí)A組明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示阿德福韋酯單用或與拉米夫定聯(lián)用均對(duì)病毒復(fù)制有抑制作用，隨時(shí)間延長(zhǎng)2藥聯(lián)用效果更好。

2.2 2組患者治療后血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAb轉(zhuǎn)換率比較

HBeAg陰轉(zhuǎn)率A組和B組在治療12、24、48、72周分別為10.0%（3/30）、13.3%（4/30）、23.3%（7/30）、39.9%（12/30）和6.9%（2/29）、10.6%（3/29）、13.7%（4/29）、17.2%（5/29）；HBeAb轉(zhuǎn)換率A 組和 B組在治療12、24、48、72周分別為6.7%（2/30）、10.0%（3/30）、16.7%（5/30）、20.0%（6/30）和3.4%（1/29）、6.9%（2/29）、6.9%（2/29）、10.3%（3/29）。A、B 2組都有一定程度的 HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAb轉(zhuǎn)換率，但只有72周時(shí)2組HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 2組患者治療后血清ALT復(fù)常率比較

A組和B組在治療12、24、48、72周分別為63.3%（19/30）、76.7%（23/30）、86.7%（36/30）、83.3%（25/30）和31.0%（10/29）、75.8%（22/29）、79.9%（22/29）、68.9%（20/29），A 組在12、24、48、72周均高于B組，但僅在12周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。12周可能與B組停用拉米夫定造成病毒反彈而阿德福韋酯還未發(fā)揮作用有關(guān)。

2.4 不良反應(yīng)

2組患者自我感覺(jué)良好，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類(lèi)似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)下列2種方式來(lái)抑制HBV－DNA多聚酶 （逆轉(zhuǎn)錄酶）：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止。拉米夫定易發(fā)生HBV－DNA聚合酶C區(qū)YMDD等位點(diǎn)的耐藥變異，拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合應(yīng)用可以延緩或減少乙型肝炎病毒YMDD變異的發(fā)生［2］。本研究結(jié)果顯示阿德福韋酯單用或與拉米夫定聯(lián)用，均能有效降低；血清HBV－DNA水平，生化指標(biāo)也隨之改善部分病例出現(xiàn)一定程度HBeAg陰轉(zhuǎn)和HBeAb轉(zhuǎn)換；A組在12、24、48、72周 ALT復(fù)常率均高于B組，但僅在12周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），12周可能與B組停用拉米夫定造成病毒反彈而阿德福韋酯還未發(fā)揮作用有關(guān)。72周時(shí)B組ALT復(fù)常率較前有所下降，可能因B組單用阿德福韋酯新出現(xiàn)針對(duì)阿德福韋酯耐藥變異株，以及耐藥株與野生株比例發(fā)生轉(zhuǎn)換有關(guān)。2組在12、24、48周HBV－DNA陰轉(zhuǎn)率均呈逐步提高趨勢(shì)且2組相當(dāng)（P＞0.05），而在72周時(shí)A組明顯高于B組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？赡茉谥委煹那懊骐A段病毒抑制是阿德福韋酯發(fā)揮主導(dǎo)作用，隨之耐藥株與野生株比例發(fā)生轉(zhuǎn)換，B組因停用拉米夫定改用阿德福韋酯后二十野生株比例有上升傾向，盡管阿德福韋酯也能抑制野生株但不及拉米夫定，復(fù)制能力強(qiáng)的野生株上升使HBV－DNA水平回升，而隨療程延長(zhǎng)針對(duì)阿德福韋酯耐藥變異株亦逐步增強(qiáng)，這也是B組病毒抑制減弱原因之一。A組由于繼續(xù)使用拉米夫定能更有效抑制野生株復(fù)制，兩藥聯(lián)用，使療效最大化。本文研究結(jié)果表明，阿德福韋酯能有效抑制拉米夫定耐藥株的復(fù)制，是拉米夫定耐藥患者救援治療的較好選擇。阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎，可降低耐藥發(fā)生，效果更持久，病情更穩(wěn)定，是慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期維持治療的理想選擇。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華傳染病雜志，2010，23（6）：421.

［2］ 周先珊，萬(wàn)謨彬，鄭瑞英.阿德福韋酯單藥或聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的臨床研究［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2009，34（2）：138－140.