張曉琳，冀石梅，李曉峰，姜鵑，劉暉，袁峰，柏松，郭健，趙宇東，宋振江

先天性心臟病(先心病)嬰兒體外循環(huán)術(shù)后腦損傷嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，本研究應(yīng)用經(jīng)顱多普勒(TCD)記錄腦血流在術(shù)中的變化情況，檢測S100B蛋白(S100B)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)作為評價神經(jīng)系統(tǒng)損傷的特異性生化指標(biāo)，并結(jié)合術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)檢查，探討不同程度的腦血流變化與圍手術(shù)期腦損傷之間的關(guān)系。

1 材料與方法

研究對象:選取2007-01至2007-08在我院心臟外科手術(shù)的31例非青紫型先心病患兒，男17例，女14例。年齡1～12(7.1±3.7)月，體重4～10(6.5±1.7)kg。經(jīng)彩色超聲心動圖以及心臟外科手術(shù)確診先心病且排除其他心外畸形，其中室間隔缺損21例，室間隔缺損合并動脈導(dǎo)管未閉5例，室間隔缺損合并房間隔缺損及動脈導(dǎo)管未閉3例;完全型心內(nèi)膜墊缺損2例;術(shù)前無神經(jīng)系統(tǒng)異常體征及頭顱電子計算機斷層攝影術(shù)(CT)異常改變;無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史或家族史。接受中低溫全流量體外循環(huán)輔助下心臟根治手術(shù)，體外循環(huán)時間52～138(81.5±36.7)min，主動脈阻斷時間35～116(60.7±28.7)min。

麻醉及手術(shù)方法:31例患兒均于術(shù)前肌注安定、嗎啡行基礎(chǔ)麻醉。人工呼吸機輔助呼吸。芬太尼、咪唑安定、萬可松進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)及維持。體外循環(huán)過程采用DIDECO DF06血液超濾器，復(fù)方林格液加代血漿預(yù)充，使晶體膠體比例維持在1∶1。術(shù)中行α穩(wěn)態(tài)血氣管理，鼻咽溫度控制在28℃ ～32℃。在體外循環(huán)心臟停跳下進(jìn)行心臟畸形根治手術(shù)，轉(zhuǎn)流期間體外循環(huán)泵流量控制在2.2～2.4 L/(m2·min)，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。

研究方法:參照Venn等［1］對心臟術(shù)中腦血流進(jìn)行研究時采用的方法，我們以術(shù)前麻醉后的大腦中動脈平均流速(Vm0)為標(biāo)準(zhǔn)，主動脈阻斷體外循環(huán)開始后鼻咽溫度降低至28℃時，大腦中動脈腦血流流速穩(wěn)定后的平均流速(Vm1)與 Vm0相比得到的比值(Vm%;Vm%=Vm1/Vm0)作為參數(shù)，對術(shù)中腦灌注的變化進(jìn)行評價［2，3］。

血清標(biāo)本采集:于術(shù)前(To)，體外循環(huán)結(jié)束時點(Tc)，術(shù)后6 h(T6)、12 h(T12)、24 h(T24)、48 h(T48)六個時間點留取外周靜脈血進(jìn)行S100B和NSE數(shù)值測定。每次取血2ml，3000轉(zhuǎn)/分離心，取血清，置于－70℃保存?zhèn)渑繖z測。

神經(jīng)系統(tǒng)評價:神經(jīng)系統(tǒng)體征評估在術(shù)前(To)、術(shù)后(Tp)麻醉清醒后進(jìn)行，根據(jù)查體結(jié)果判定患兒是否存在術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)異常體征。術(shù)后每日行神經(jīng)系統(tǒng)體征評估直至患兒出監(jiān)護(hù)室，并記錄陽性體征及恢復(fù)時間。具體評估內(nèi)容見表 1［4，5］。

表1 神經(jīng)系統(tǒng)體征評估

統(tǒng)計學(xué)方法:使用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用多元線性回歸方法進(jìn)行相關(guān)性分析。分類計數(shù)資料以百分率表示，通過卡方檢驗進(jìn)行比較。P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組患兒主動脈阻斷時間與Vm%情況:本組31例患兒主動脈阻斷時間由35 min到116 min不等，平均為(60.72±28.72)min。主動脈阻斷期間腦血流流速均較術(shù)前麻醉后有不同程度下降，Vm%為(56±18)%。其中低于50%者共15例，占48.4%;高于50%者16例，占51.6%。

主動脈阻斷時間、Vm%與S100B及NSE的關(guān)系:31例患兒各時點的S100B及NSE數(shù)值(表2)。主動脈阻斷時間與 Tc、T6、T12、T24的 S100B 呈正相關(guān)(r=0.510，P=0.003;r=0.538，P=0.002;r=0.469，P=0.007;r=0.403，P=0.022)。Vm%與 Tc、T6的 S100B呈負(fù)相關(guān)(r=－0.368，P=0.038;r=－0.482，P=0.005)。以不同時間點S100B值為應(yīng)變量，以術(shù)前S100B值為協(xié)變量，采用多元線性回歸方法，分析主動脈阻斷時間及腦血流變化率與各時間點S100B值的關(guān)系，得到主動脈阻斷時間與 Tc、T12兩個時點的S100B 顯著正相關(guān)(t=2.221，P=0.035;t=2.163，P=0.039)，主動脈阻斷時間越長，S100B值越高。

表2 31例患兒各時點的S100B蛋白及神經(jīng)元特異性烯醇化酶數(shù)值()

表2 31例患兒各時點的S100B蛋白及神經(jīng)元特異性烯醇化酶數(shù)值()

注:S100B:S100B蛋白 NSE:神經(jīng)元特異性烯醇化酶 To:術(shù)前 Tc:體外循環(huán)結(jié)束時點 T6:術(shù)后6 h T12:術(shù)后12 h T24:術(shù)后24 h T48:術(shù)后48 h

To Tc T6 T12 T24 T48 S100B 136±85 1160±562 211±189 181±123 166±29.1±12.022.5±11.490 115±78 NSE 15.1±11.361.4±58.451.9±28.239.4±11.4

主動脈阻斷時間與各時點的NSE均無顯著相關(guān)。Vm%與 T24時點的 NSE呈負(fù)相關(guān)(r=－0.449，P=0.010)。以不用時點NSE值為應(yīng)變量，以術(shù)前NSE值為協(xié)變量，采用多元線性回歸方法，分析主動脈阻斷時間及Vm%與各時點NSE值的關(guān)系，得到Vm%與T48時點的 NSE 顯著負(fù)相關(guān)(t=－2.136，P=0.042)，腦血流降低程度越顯著，NSE值越高。

術(shù)后患兒神經(jīng)系統(tǒng)異常體征的出現(xiàn)情況:術(shù)后共有12例患兒出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，其中5例為腱反射亢進(jìn)，其中1例踝陣攣陽性，5例為意識不清、煩躁譫妄，2例表情淡漠、刺激反應(yīng)差。經(jīng)術(shù)后常規(guī)治療，全部患兒均于術(shù)后48小時至術(shù)后5天恢復(fù)正常。全組患兒未出現(xiàn)抽搐、驚厥、偏癱等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

不同腦血流降低程度與術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征發(fā)生情況的關(guān)系:31例患兒中Vm%≥50%者16例，其中神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征的發(fā)生率18.8%，陰性體征的發(fā)生率81.2%;Vm%＜50%者15例，其中神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征的發(fā)生率60.0%，陰性體征的發(fā)生率40.0%。Vm%＜50%患兒術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征的發(fā)生率較Vm%≥50%患兒明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.029)。

3 討論

嬰兒先心病體外循環(huán)手術(shù)中由于非生理性灌注、控制性低血壓、低溫處理和微栓子形成等因素造成的腦血流減少，是導(dǎo)致術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)異常的重要原因［6］。經(jīng)顱多普勒超聲是監(jiān)測腦血流速度(CBFV)最敏感、直觀的工具?？梢酝ㄟ^測定血流速度間接反映腦灌注情況［7］。以往研究認(rèn)為［8，9］當(dāng)腦血流低至生理流速30% ～70%的范圍內(nèi)都有可能造成腦缺血損傷，本研究中的31例患兒Vm%在25% ～93%之間，其中大部分介于40%～60%之間，屬于存在腦缺血風(fēng)險的范圍，對其進(jìn)行風(fēng)險評價具有一定理論依據(jù)。此外，腦損傷程度和缺血持續(xù)的時間密切相關(guān)，因此對于腦血流變化進(jìn)行分析時，也將主動脈阻斷時間納入研究范疇。

S100B及NSE是反映腦損傷的特異性血清標(biāo)記物［10］。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損或血腦屏障通透性增加時血清S100B含量有不同程度升高。各種原因所導(dǎo)致腦組織損傷引發(fā)神經(jīng)元壞死時NSE明顯增高［11］。本課題對上述兩種血清學(xué)標(biāo)記物進(jìn)行定量檢測，相關(guān)性分析表明，主動脈阻斷時間越長的患兒，術(shù)后S100B的測定值越高;腦血流流速較術(shù)前降低越明顯者，術(shù)后S100B及NSE的測定值均顯著增高。因此，主動脈阻斷時間延長可能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水腫，血腦屏障通透性增加，導(dǎo)致S100B大量釋放入血;如前述，NSE為神經(jīng)元壞死的標(biāo)記物，腦血流流速降低和NSE數(shù)值升高亦顯著相關(guān)，因此腦血流流速降低可能更體現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞實際破壞的情況。由上述結(jié)果分析，腦血流流速降低以及體外循環(huán)時間延長可作為兩個相對獨立的因素對患兒腦損傷情況進(jìn)行解釋。術(shù)中應(yīng)用TCD監(jiān)測腦血流，在預(yù)測可能造成的神經(jīng)系統(tǒng)損傷上具有一定的應(yīng)用價值。

腦血流降低至生理值30%以下時，腦損傷的風(fēng)險大大增加。本組患兒中，腦血流流速降低最明顯者，其術(shù)中平均流速降至術(shù)前25%，在術(shù)后12小時查體時存在明顯腱反射亢進(jìn)、踝陣攣陽性等椎體束征表現(xiàn)，同時前囟飽滿、球結(jié)膜水腫明顯，TCD檢查提示血管搏動指數(shù)增高，支持臨床腦水腫的診斷，予靜點甘露醇等對癥處理，患兒癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，至術(shù)后第5天恢復(fù)正常。本組31例患兒中，在麻醉清醒后首次查體時12例患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，因術(shù)中麻醉劑及術(shù)后鎮(zhèn)靜劑的應(yīng)用可能對早期神經(jīng)系統(tǒng)評估造成一定影響，故不能僅憑單一陽性體征的存在診斷腦損傷，因此術(shù)后的動態(tài)監(jiān)測，綜合評價具有重要意義。

本研究表明應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲評價體外循環(huán)過程中的腦血流速度有利于指導(dǎo)術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)異常改善。通過優(yōu)化調(diào)節(jié)體外循環(huán)泵流量、血壓、紅細(xì)胞壓積和二氧化碳分壓等條件為患者提供相對適宜的腦血流速度。

經(jīng)顱多普勒超聲作為一種輔助手段，有助于指導(dǎo)臨床圍手術(shù)期腦損傷預(yù)測，并對臨床治療具有一定的指導(dǎo)意義［12］。

［1］Venn GE，Patel RL，Chambers DJ，et al.Cardiopulmonary bypass:perioperative cerebral blood flow and postoperative cognitive deficit.Ann Thorac Surg，1995，59:1331-1335.

［2］Weyland A，Stephan H，Kazmaier S，et al.Flow velocity measurements as an index of cerebral blood flow.Anesthesiology，1994，81:1401-1410.

［3］Chaiwat O，Sharma D，Udomphorn Y，et al.Cerebral hemodynamic predictors of poor 6-month glasgow outcome score in severe pediatric traumatic brain injury.Journal of Neurotrauma May，2009，26:657-663.

［4］Miller G，Eggli KD，Contant C，et al.Postoperative neurologic complications after open heart surgery on young infants.Arch Pediatr Adolesc Med，1995，149:764-768.

［5］Majnemer A，Limperopoulos C.Developmental progress of children with congenital heart defects requiring open heart surgery.Semin Pediatr Neurol，1999，6:12-19.

［6］Hsia TY，Gruber PJ.Factors influencing neurologic outcome after neonatal cardiopulmonary bypass:what we can and cannot control.Ann Thorac Surg，2006，81:S2381-2388.

［7］Polito A，Riciic Z，Di Chiara L，et al.Cerebral blood flow during cardiopulmonary bypass in pediatric cardiac surgery:the role of transcranial doppler-systematic review of the literature.Cardiovasc Ultrasound，2006，4:47.

［8］La Monaca M，David A，Gaeta R，et al.Near infrared spectroscopy for cerebral monitoring during cardiovascular surgery.Clin Ter，2010，161(6):549-553.

［9］Bandera E，Botteri M，Minelli C，et al.Cerebral blood flow thresholds of ischemic penumbra and infarct core in acute sichemic stroke:a systematic review.Stroke，2006，37:1334-1339.

［10］Gazzolo D，Abella R，Marinoni E，et al.Circulating biochemical markers of brain damage in infants complicated by ischemia reperfusion injury.Cardiovasc Hematol Agents Med Chem，2009，7(2):108-126.

［11］Florio P，Abella R，Marinoni E，et al.Biochemical markers of perinatal brain damage.Front Biosci，2010，2:47-72.

［12］Zhang Shu-jing，Zhu de-ming，Wang wei，et al.A pilot application of transcranialdopplerduring pediatric cardiopulmonary bypass.Chinese Journal of Extracorporeal Circulation，2009，3:132-134.