葉冬梅，蘭 順，蒙石英(.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，南寧市 5300;.遼寧醫(yī)學院藥學系，錦州市 00)

藥源性肝損害(drug-induced liver injury)是在治療過程中，由于藥物的毒性損害或過敏反應所致的肝臟疾病，也稱藥物性肝炎，是常見的肝病之一［1］。目前引起肝損的藥物有千余種，可以表現(xiàn)為肝細胞壞死、膽汁瘀積、細胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等，臨床上主要歸納為肝細胞損傷型(A)、膽汁淤積型(B)、混合型(C)3種類型。本病發(fā)病率逐年增高，發(fā)生率僅次于皮膚粘損害和藥物熱，在全球所有藥物不良反應中，藥源性肝損害總發(fā)生率達3% ～9%，占所有黃疸住院患者的2% ～5%，占暴發(fā)性肝衰竭中的10% ～20%，老年性肝病中可達20%以上［2］。目前，可選擇的護肝藥多達幾十種，有必要了解不同藥物的臨床應用情況。本文將我院2007年1月—2010年1月收治的262例藥源性肝損害病例作回顧性分析，為藥源性肝損害的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性調查2007年1月—2010年1月期間在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院住院，診斷符合藥源性肝損害的病歷，包括患者一般資料(年齡、性別、原發(fā)疾病、住院時間、用藥史、相關既往史)、臨床表現(xiàn)(癥狀體征、肝功能檢測結果、各種肝炎病毒血清標志物及其他輔助檢查結果)、治療及預后等。

1.2 診斷標準

根據(jù)2010年國家藥物不良反應監(jiān)測中心《常見嚴重藥物不良反應技術規(guī)范及評價標準》，使用正常劑量藥物過程中，出現(xiàn):(1)連續(xù)兩次檢測 ALT＞1×ULN(正常值上限)，或/和TBIL＞1×ULN;(2)或單次檢測 ALT＞2×ULN或 TBIL＞2×ULN，符合上述兩項之一的即可定義為藥物性肝損害。

1.3 分型標準

按醫(yī)學科學國際組織委員會(CIOMS)推薦的分型標準［3］分為肝細胞損傷型(A):ALT≥2倍正常值上限或R≥5(R=ALT超過正常值上限倍數(shù)/ALP超過正常值上限倍數(shù));膽汁淤積型(B):ALP≥2倍正常值上限或R≤2;混合型(C):ALT和ALP均大于2倍正常值上限，或R值在2～5之間。

1.4 藥物性肝損害的預后判定標準

(1)治愈:臨床癥狀體征完全消失或明顯改善，膽紅素、AST及 ALT、堿性磷酸酶等肝功能指標降至正常范圍;(2)好轉:臨床癥狀好轉，肝功能指標較治療前下降50%;(3)未愈:癥狀體征無改善，肝功能指標改善不明顯或病情加重;(4)死亡。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用χ2檢驗對藥物的治療效果進行分析。

2 結果

2.1 藥源性肝損害病例

在調查的病例中，篩除原患肝臟疾病因素(乙型肝炎、肝硬化、原發(fā)性肝癌或肝轉移癌等)，符合藥物性肝損害診斷的患者為262例，其中男106例占51.9%，女156例占48.1%;年齡2～85歲，平均 47.9歲，其中≤20歲8例(3.0%)，21～40歲62例(23.7%)，41～60歲 146例(55.7%)，＞61歲 46例(17.6%)。應用致肝損害可疑藥物時間3 d～12月不等。

2.2 生化指標與臨床分型

262例患者的實驗室生化檢驗指標均出現(xiàn)異常，其中ALT升高最多見(87.8%)，其次是 AST(58.8%)和 ALP(67.8%)，TBIL升高較少見(35.1%)。其中肝細胞損害型117例，占44.6%;膽汁淤積型32例，占12.2%;混合型113例占43.1%，見表1。

表1 藥源性肝損害患者的肝功能指標Tab 1 Hepatic functional parameter of patients with drug-induced liver injury

2.3 導致藥源性肝損害的藥物種類及構成比

導致藥源性肝損害的藥物以抗腫瘤化療藥最多，占68.7%，其次為抗菌藥物(8.4%)、中藥(6.5%)、抗結核藥(4.6%)、抗真菌藥(4.6%)、抗癲癇藥(3.8%)等。藥物種類及構成比詳見表2(其中很多中草藥是民間偏方，無法列出草藥名稱)。

表2 導致藥源性肝損害的藥物種類與構成比Tab 2 Categories of drugs that induced liver injury and constituent ratio

2.4 治療及預后

2.4.1 治療效果:262例患者臨床確診為藥物性肝損害后，立即停用導致肝損害的可疑藥物，靜脈給予還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、葡醛內(nèi)酯、甘草酸二銨、腺苷蛋氨酸等藥物進行護肝等支持治療。經(jīng)治療，262例患者治愈205例，好轉24例，未愈33例，總有效率為87.4%。其中肝細胞損傷型(A)治愈99例，好轉9例，未愈9例，總有效率為92.3%;膽汁淤積型(B)治愈28例，好轉1例，未愈3例，總有效率為90.6%;混合型(C)治愈84例，好轉12例，未愈17例，有效率為84.9%。

2.4.2 護肝治療藥物的應用與療效分析:最常用藥物依次是還原型谷胱甘肽(a)152例(58.0%)、硫普羅寧(b)85例(32.4%)、多烯磷脂酰膽堿(c)65(24.8%)、異甘草酸鎂(d)44例(16.8%)、核糖核酸(e)20例(7.6%)，其他治療方案(葡醛內(nèi)酯、聯(lián)苯雙酯、腺苷蛋氨酸、甘草酸二銨等單用或與前述藥物聯(lián)用各1例)。其中一聯(lián)用藥124例(47.3%)，二聯(lián)用藥103例(39.3%)，三聯(lián)用藥12例(4.6%)(其他治療方案中一聯(lián)用藥4例，二聯(lián)用藥19例未納入統(tǒng)計)。護肝藥治療時間為14～21 d。

單藥治療 A型肝損害有效率以b、d、e最高，其次為a，c有效率最低，與前4者有顯著性差異(P＜0.05);單藥治療 B型肝損害有效率以 c較好，與a比較有顯著性差異(P＜0.05);單藥治療C型肝損害有效率最高為 a，其次是 b，c最低，與前二者比較有顯著性差異(P＜0.05)，詳見表3。

二聯(lián)用藥治療A型肝損害，a+d(ad)方案治愈率較高，其次是a+b(ab)和a+c(ac)，ab和ac比較無顯著性差異(P＞0.05);治療B型肝損害僅見ad方案，治愈率100%;治療C型肝損害ad和b+d(bd)有效率最高，二者無顯著性差異(P＞0.05)，其次是ab和ac方案，二者無顯著性差異(P＞0.05);三聯(lián)用藥僅見于治療A型肝損害病例，有效率100.0%。

單藥與聯(lián)合用藥治療A型和C型肝損害的有效率比較，a或b與ab和ac比較無顯著性差異(P＞0.05)，ac有效率明顯高于c，有顯著性差異(P＜0.05);單藥 d與 ad治療 A型肝損害的有效率無顯著性差異(P＞0.05)。

單藥a治療B型肝損害的有效率明顯低于ad方案(P＜0.05)。

表3 治療藥源性肝損害的藥物與療效相關性Tab 3 Correlation between the drugs that induced liver injury and the curative effect

3 討論

3.1 藥源性肝損害

3.1.1 引起藥源性肝損害的主要藥物:2007年中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組的調研結果表明，引起藥源性肝損害的藥物中前5位為抗腫瘤藥、抗結核藥、中成藥或草藥、抗生素、抗甲狀腺藥［4］。本文研究結果與文獻報道基本一致，導致藥源性肝損害的藥物以抗腫瘤化療藥最多，占68.7%，其次為抗菌藥物(8.4%)、中藥(6.5%)、抗結核藥(4.6%)、抗真菌藥(4.6%)、抗癲癇藥(3.8%)等。

3.1.2 藥源性肝損害的臨床表現(xiàn)分析:262例藥源性肝損害患者的肝功能生化指標 ALT升高最多見(87.8%)，其次是AST(58.8%)和 ALP(67.9%)，TBIL升高較少見(35.1%)。其中肝細胞損傷型117例，占44.6%;膽汁瘀積型32例，占12.2%;混合型113例占43.1%。

3.2 護肝藥物的治療效果

3.2.1 防治藥源性肝損害的常用藥物及使用方法:本文調查結果表明最常用的護肝藥依次是還原型谷胱甘肽(a)152例(58.0%)、硫普羅寧(b)85例(32.4%)、多烯磷脂酰膽堿(c)65(24.8%)、異甘草酸鎂(d)44例(16.8%)、核糖核酸(e)20例(7.6%)，其它治療方案(葡醛內(nèi)酯、聯(lián)苯雙酯、腺苷蛋氨酸、甘草酸二銨等單用或與前述藥物聯(lián)用各1例)。其中一聯(lián)用藥124例(47.3%)，二聯(lián)用藥 103例(39.3%)，三聯(lián)用藥 12例(4.6%)。

3.2.2 單藥治療藥源性肝損害的療效:單藥治療A型肝損害有效率以藥物 b、d、e最高，其次為 a，c有效率最低，與前4者有顯著性差異(P＜0.05);單藥治療B型肝損害有效率以c較好，與a比較有顯著性差異(P＜0.05);單藥治療 C型肝損害有效率最高為a，其次是 b，c最低，與前二者比較有顯著性差異(P＜0.05)。

3.2.3 聯(lián)合用藥治療藥源性肝損害的療效:二聯(lián)用藥治療A型肝損害，a+d(ad)治愈率較高，其次是 a+b(ab)和 a+c(ac)，ab和ac比較無顯著性差異(P＞0.05);治療B型肝損害僅GM方案，治愈率100%;治療C型肝損害GM和TPN+MIG(TM)有效率最高，二者無顯著性差異(P＞0.05)，其次是 GT和GP方案，二者無顯著性差異(P＞0.05);三聯(lián)用藥僅見于治療A型肝損害病例，有效率100.0%。

3.2.4 單藥與聯(lián)合用藥治療藥源性肝損害的療效比較:單藥與聯(lián)合用藥治療A型和C型肝損害的有效率比較，a或b與ab和ac比較無顯著性差異(P＞0.05)，ac有效率明顯高于單藥c，有顯著性差異(P＜0.05);單藥 d與 ad治療 A型肝損害的有效率無顯著性差異(P＞0.05)。單藥a治療 B型肝損害的有效率明顯低于ad方案(P＜0.05)。

3.3 結論

3.3.1 治療藥源性肝損害的藥物選擇:本文研究表明，一般情況下，治療A型和C型肝損害，單藥硫普羅寧和還原型谷胱甘肽與二者的聯(lián)用有效率無顯著性差異，選擇單藥治療可節(jié)約醫(yī)療費用，避免藥物濫用導致的不良反應，與文獻結論相似［5］。多烯磷脂酰膽堿單用治療B型肝損害有效率高于還原型谷胱甘肽，而治療A型和C型肝損害有效率則低于硫普羅寧和還原型谷胱甘肽，與還原型谷胱甘肽聯(lián)用可提高療效，B型肝損害的治療可選擇多烯磷脂酰膽。異甘草酸鎂單用治療A型肝損害，或與還原型谷胱甘肽聯(lián)用治療A、B、C型肝損害，與硫普羅寧聯(lián)用治療C型肝損害，均獲得較高治愈率，值得進一步研究觀察。核糖核酸治療也是治療A型肝損害療效較好的藥物。

3.3.2 預防藥物性肝損害的措施和總結:研究表明，發(fā)生藥源性肝損害后，護肝藥物治療可使大部分患者治愈，仍有少數(shù)患者治療效果欠佳，甚至極少數(shù)患者出現(xiàn)肝衰竭死亡。采取適當?shù)念A防措施，可有效避免藥物性肝損害的發(fā)生，主要預防措施包括:(1)醫(yī)生和患者都應熟悉所用藥物的性能和不良反應，盡量少用或不用肝毒性藥物。(2)避免無適應證用藥，嚴格遵守藥物的禁忌和劑量。(3)對原有藥物過敏史及肝、腎疾病的患者，用藥要更謹慎，盡量少用藥。(4)對必須用藥者，盡量選用同類藥物中肝毒性較小的藥物，或用其他藥物代替。非用不可者，可短期或交替使用。(5)使用新藥時，定期檢查肝功能，監(jiān)測各項不良反應發(fā)生情況。(6)聯(lián)合用藥時，需要考慮到藥物的相互作用，避免肝損壞的疊加和加強作用［3］。

有研究表明，腫瘤化療期間及抗結核治療的同時給予還原型谷胱甘肽等保護肝臟的藥物可減輕化療藥物對肝臟的損害，避免藥物性肝損害的發(fā)生［6，7］，抗腫瘤、抗結核化療期間同時預防性使用護肝藥物可有效減少藥物性肝損害。

［1］ 歷有名.藥物性肝損害的臨床類型及診斷策略［J］.中華肝臟病雜志，2004，12(7):445.

［2］ 閻 明.藥物性肝病發(fā)病機制［J］.中華肝臟病雜志，2004，12(4):240.

［3］ 李安康.藥源性肝損害的預防和治療［J］.海峽藥學，2007，19:92.

［4］ 中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組.全國多中心急性藥物性肝損傷住院病例調研分析［J］.中華消化雜志，2007，27(7):439..

［5］ 王立蓉，孟桂霞.還原型谷胱甘肽治療肝細胞損傷的療效觀察［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2008，8(11):849.

［6］ 寧 華，劉 穎，張艷華，等.抗腫瘤藥的常見不良反應及防治［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2007，7(1):76.

［7］ 吳興柳，趙明聰，司徒國源.還原型谷胱甘肽對抗結核治療所致肝損害的預防作用探討［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2004，4(6):359.