常 娜 張成琪 李 云 張顯齊 王廣麗

(1. 泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271000; 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 山東 泰安 271000；3.山東省千佛山醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014)

近年來(lái),肺腺癌發(fā)病率明顯上升,已有統(tǒng)計(jì)顯示在我國(guó)肺腺癌已躍居肺癌首位[1]。目前肺葉切除加淋巴結(jié)清除被認(rèn)為是周?chē)头蜗侔┑臉?biāo)準(zhǔn)治療[2], 許多已較徹底地切除局部病灶，但仍有較高的復(fù)發(fā)率，這可能是因?yàn)榫植苛馨徒Y(jié)的微轉(zhuǎn)移,這些微轉(zhuǎn)移不易被臨床常規(guī)檢查所發(fā)現(xiàn)。MSCT肺灌注成像(CTPI)能測(cè)定周?chē)头蜗侔┑难髁?BF)、血容量(BV )、對(duì)比劑的平均通過(guò)時(shí)間(MTT)、對(duì)比劑峰值時(shí)間(TTP)及表面通透性(PS)等參數(shù),而血流量及血容量與腫瘤組織內(nèi)氧含量直接相關(guān),使CT灌注成像為周?chē)头蜗侔┑脑\斷與確定是否發(fā)生微轉(zhuǎn)移提供功能信息成為可能。本文通過(guò)回顧性分析269例周?chē)头伟┑腗SCT灌注成像特征，判斷其生物學(xué)行為，預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性,為臨床制訂合理的治療及判斷預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

收集我院2006年5月～2008年3月269例周?chē)头蜗侔┗颊?所有患者均經(jīng)手術(shù)或穿刺病理證實(shí)。術(shù)前均行CT胸部平掃和灌注成像。其中男143例，女126例，年齡29～73歲，平均48.5歲。病灶直徑1.0～5.9cm。臨床分期根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。PTNM分期Ⅰ期86例, Ⅱ期75例, Ⅲ期64例, Ⅳ期44例。所有標(biāo)本均行病理檢查,以確定腫瘤分化程度、組織學(xué)類(lèi)型,手術(shù)切除標(biāo)本還需確定腫瘤大小及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。病理證實(shí)高分化(Ⅰ級(jí))85例,中分化(Ⅱ級(jí))94例,低分化(Ⅲ級(jí))90例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移依據(jù)CT診斷:縱隔或肺門(mén)淋巴結(jié)最短直徑≥1cm 診為斷轉(zhuǎn)移(圖1,2a、2b)；術(shù)前肺門(mén)和(或)縱隔淋巴結(jié)腫大者168例,無(wú)肺門(mén)和(或)縱隔淋巴結(jié)腫大者101例。

以術(shù)后2年為隨訪(fǎng)終點(diǎn),對(duì)本組病例進(jìn)行隨訪(fǎng)調(diào)查術(shù)后2年內(nèi)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)情況,均獲得有效數(shù)據(jù),無(wú)失訪(fǎng),無(wú)因非腫瘤因素死亡病例。101/269例無(wú)明顯轉(zhuǎn)移者(縱隔和肺門(mén)多組淋巴結(jié)腫大，短徑≥1cm；或單組淋巴結(jié)腫大，短徑≥1.5cm；經(jīng)抗炎治療無(wú)改變者定為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，其中73例出現(xiàn)術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā), 22例同時(shí)出現(xiàn)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,36例單獨(dú)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖3a、3b),11例單獨(dú)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;4例出現(xiàn)復(fù)發(fā);28例未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

1.2MSCT灌注掃描

采用GE Lightspeed 16排螺旋CT機(jī)。常規(guī)頭足方向平掃,同層非螺旋式掃描,探測(cè)器組合16×1.5mm,120 kV,120～150mA, 0.5～0.75s/r,總掃描時(shí)間25s,層厚5mm,層間距5mm,標(biāo)準(zhǔn)重組算法。采用高壓注射器以5ml/s的流率注入碘海醇(300 mgI/ml)100ml,注藥后7s啟動(dòng)灌注掃描。掃描過(guò)程由有經(jīng)驗(yàn)的技師和醫(yī)師共同操作,保證掃描過(guò)程基本一致。將灌注圖像數(shù)據(jù)傳輸?shù)紾E advantage workstable工作站,用AW4.3軟件進(jìn)行測(cè)量和分析,以病灶的最大層面作為分析計(jì)算層面。在已選定層面上選擇該層面的主動(dòng)脈或左頸總動(dòng)脈作為參考血管,用軟件中手繪線(xiàn)功能選擇感興趣區(qū)(ROI)進(jìn)行分析,在距腫塊邊緣2～3mm內(nèi)描繪ROI,以取得灌注參數(shù)。描繪ROI時(shí)面積盡可能大以減少噪聲,同時(shí)注意避免部分容積效應(yīng)的影響,并根據(jù)血容量(BV)彩色灌注圖仔細(xì)選取最大的BV區(qū)域產(chǎn)生分析曲線(xiàn),保證ROI取自于較大灌注量區(qū)域而非壞死區(qū)。軟件自動(dòng)產(chǎn)生肺動(dòng)脈及主動(dòng)脈時(shí)間-密度曲線(xiàn)(TDC)、灌注曲線(xiàn)、主動(dòng)脈強(qiáng)化峰值(PEI)、彩色編碼灌注圖以及灌注參數(shù)表。圖像后處理及結(jié)果判斷由兩名具有主治醫(yī)師以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像學(xué)醫(yī)師進(jìn)行;病理診斷、分級(jí)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果判斷由兩位病理醫(yī)師診斷。用于組織學(xué)分類(lèi)、分級(jí)的病理標(biāo)本盡可能與灌注掃描分析計(jì)算層面一致,影像學(xué)診斷與病理診斷互為雙盲。

1.3數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計(jì)

以SPSS14.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。多個(gè)指標(biāo)的相關(guān)分析采用Spearman多元相關(guān)分析,數(shù)據(jù)錄入時(shí)將高、中、低分化分別賦值為1、2、3;有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或術(shù)后轉(zhuǎn)移分別賦值為110;再根據(jù)多元相關(guān)分析結(jié)果分亞組行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示;兩組樣本均數(shù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),若方差齊采用t檢驗(yàn),若方差不齊,采用t檢驗(yàn);多組樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析,組間比較用SNK法,若各組方差不齊且無(wú)法校正,用秩和檢驗(yàn)( Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)), 組間兩兩比較用Mann-Whitney法,分類(lèi)資料用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確概率檢驗(yàn)法,雙側(cè)α=0.05,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.01為差異非常顯著。

2 結(jié) 果

2.1灌注結(jié)果與周?chē)头蜗侔┯跋裉卣鞯亩嘣嚓P(guān)分析

本組病例均成功行灌注增強(qiáng)掃描并進(jìn)行灌注后處理,獲得每一病例的BF、BV、MTT、PS值及灌注偽彩圖(圖3A、B、C)和時(shí)灌注曲線(xiàn)(圖4)。分別記錄CT灌注參數(shù)值(表1)。血流量(BF)與分化程度、PTNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),r值分別為-0.62、-0.58、-0.65,對(duì)應(yīng)P值均< 0.01;BV與分化程度相關(guān),r值為-0.28，對(duì)應(yīng)P值<0.05;PEI與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PTNM分期相關(guān),r值分別為-0.39、-0.43、-0.30,對(duì)應(yīng)P值均<0.05; BF、BV、PEI、達(dá)峰時(shí)間(TTP)術(shù)前肺門(mén)縱隔淋巴結(jié)腫大均無(wú)關(guān),P值>0.05。

2.2灌注參數(shù)與周?chē)头蜗侔┯跋裉卣鞣治?/p>

根據(jù)多元相關(guān)分析的結(jié)果,將本組病例按分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PTNM分期、術(shù)后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)及病理類(lèi)型分組對(duì)灌注參數(shù)進(jìn)行比較,結(jié)果顯示:隨著分化程度減低,BF和PEI逐漸降低,但以BF值下降更明顯,P值分別為0.01與0.023;組間比較顯示高分化組BF值高于中、低分化組,高、中分化組PEI高于低分化組(P<0.05);有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組BF和PEI較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組明顯降低(P<0.01);Ⅲ、Ⅳ期肺腺癌BF值明顯低于Ⅰ、Ⅱ期,術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)組BF值明顯低于未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)組(P<0.01)。

表1 不同病理特征的周?chē)头蜗侔┕嘧?shù)比較

圖1 肺窗示右肺上葉一1.4cm大小結(jié)節(jié)影，可見(jiàn)分葉征。

圖2a 縱隔窗示左肺上葉一3.7cm大小腫物，可見(jiàn)中央?yún)^(qū)壞死，密度不均，隆突下淋巴結(jié)增大。

圖2b 強(qiáng)化后示左肺上葉腫物明顯強(qiáng)化，不均勻，隆突下淋巴結(jié)增大。

圖3A

圖3B

圖3C

圖3A～C 男, 54歲,右下肺腺癌。灌注原始像(A)見(jiàn)右下肺腫塊影,邊緣規(guī)則,4.5 cm大小，病灶ROI BV (B)及PS(C)均較低,BV: 9.62 ml/100g(>6ml/100g), PS: 62.3ml·min-1·100 g-1(>30ml·min-1·100g-1)

圖4 周?chē)头蜗侔┕嘧?dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線(xiàn)。

3 討 論

3.1肺癌CT增強(qiáng)及灌注成像的組織學(xué)基礎(chǔ)

CT灌注成像通過(guò)無(wú)創(chuàng)方法獲得活體組織的生理功能參數(shù)。注射對(duì)比劑后機(jī)體組織密度增高的基礎(chǔ)是組織的血流供應(yīng)和血管外空間的容量,時(shí)間-密度曲線(xiàn)早期變化與每個(gè)單位組織血流相關(guān),而后期變化與間質(zhì)血管外空間有關(guān)。增強(qiáng)后進(jìn)入瘤體對(duì)比劑量逐步增加,同時(shí)肺癌組織內(nèi)血管受腫瘤壓迫和侵蝕發(fā)生變形,膠元纖維增多,平滑肌局限性損壞,部分血管壁加厚,內(nèi)彈力膜和內(nèi)皮細(xì)胞部分缺失,使微循環(huán)容量增加,導(dǎo)致血管外間隙內(nèi)對(duì)比劑通過(guò)淋巴管引流,由于肺癌外引流淋巴管減少或缺失,從而使對(duì)比劑在腫瘤內(nèi)滯留時(shí)間較長(zhǎng)。小分子碘對(duì)比劑在血管內(nèi)和血管外組織間隙交換是CT強(qiáng)化的基礎(chǔ)，定量計(jì)算組織灌注值、強(qiáng)化值、MTT的數(shù)學(xué)模型已建立[3～5]。腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)失控,只是具備無(wú)限增殖的內(nèi)在動(dòng)力,要維持生長(zhǎng)還必須有充足營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。當(dāng)實(shí)質(zhì)性腫瘤細(xì)胞團(tuán)直徑<2 mm時(shí),其細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝取和代謝產(chǎn)物排泄是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散來(lái)完成。直徑>2 mm ,新生血管長(zhǎng)入瘤體內(nèi),建立了腫瘤自身微循環(huán)。腫瘤新生血管主要反映在腫瘤組織內(nèi)微血管。腫瘤新生血管情況是評(píng)價(jià)腫瘤生長(zhǎng)、分級(jí)和轉(zhuǎn)移重要指標(biāo),它與正常組織血管差別為腫瘤灌注成像提供有關(guān)的生理參數(shù),是CT灌注成像技術(shù)基礎(chǔ)。圖像分析軟件以像素為基礎(chǔ)計(jì)算參數(shù)并產(chǎn)生具有較高空間分辨率參數(shù)圖反映腫瘤血管生成改變，并已被證明是測(cè)量人體腫瘤不同病理生理參數(shù)有效工具[6]。

3.2周?chē)头蜗侔┕嘧⒊上裉卣骷芭R床意義

灌注參數(shù)(BF、BV、MTT和PS)可作為反映腫瘤組織內(nèi)生理學(xué)變化的指標(biāo),不僅可反映腫瘤血管密集度,也可在一定程度上反映毛細(xì)血管通透性變化,其中BF和PS在腫瘤方面應(yīng)用價(jià)值最大。在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中,腫瘤組織產(chǎn)生多種因子,促進(jìn)自身新生血管生成,并從鄰近血管獲得供血。腫瘤邊緣是腫瘤生長(zhǎng)活躍區(qū),與正常組織比較,血供豐富,有較高的BF值。而腫瘤中心區(qū)由于腫瘤生長(zhǎng)速度快,腫瘤中心區(qū)相對(duì)缺血缺氧。因此腫瘤異質(zhì)性(增強(qiáng)后密度不均)導(dǎo)致腫瘤內(nèi)灌注參數(shù)差異。Purdie等[7]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示,富血供腫瘤邊緣灌注參數(shù)與低血供腫瘤中心區(qū)域間差異有顯著性意義且前者與正常組織間差異最大。腫瘤血管生成所致腫瘤生理性變化,特別是其血流量、血容量和毛細(xì)血管通透性增加,將影響CT掃描時(shí)腫瘤灌注特點(diǎn)。在對(duì)體部腫瘤研究結(jié)果顯示,腫瘤組織在BF和PS方面明顯高于正常組織。研究表明血管生成促進(jìn)肺癌生長(zhǎng)、進(jìn)展,且與肺癌預(yù)后密切相關(guān)[8,9]。肺腺癌最大層面CT強(qiáng)化值、結(jié)節(jié)-主動(dòng)脈強(qiáng)化值比及灌注值呈正相關(guān)[10]。

對(duì)灌注成像與肺腺癌影像特征進(jìn)行多元相關(guān)分析與趨勢(shì)檢驗(yàn)結(jié)果顯示隨著分化程度降低, BF值和PEI值均逐漸減低,但BF值下降更明顯,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)組BF和PEI較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)組明顯降低,術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移組BF值明顯低于未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)組;灌注參數(shù)與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)相關(guān)[11]。灌注參數(shù)中多個(gè)參數(shù)均與肺腺癌的分化級(jí)別呈負(fù)相關(guān),其中BF與肺腺癌分化級(jí)別相關(guān)性最高。反映病變血流模式的灌注參數(shù)與判別腫瘤細(xì)胞惡性程度分化級(jí)別相關(guān)。我們判斷主要是通過(guò)微血管構(gòu)筑表型(TMAP)對(duì)血管新生與腫瘤增殖網(wǎng)狀調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)，從而觀(guān)察腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境整體狀態(tài)[12,13]；另一方面促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖,血管新生越旺盛,腫瘤惡性生物學(xué)特征表現(xiàn)得越充分。有研究表明有功能可灌注微血管密度的差異是導(dǎo)致灌注參數(shù)產(chǎn)生差異主要原因,灌注成像只對(duì)可灌注毛細(xì)血管敏感,分化越好的腫瘤,管腔不成熟微血管越少,可灌注毛細(xì)血管越多,灌注參數(shù)越高,當(dāng)灌注參數(shù)增高到一定程度,分化程度趨于一致,細(xì)胞增殖速度減慢,微血管管腔發(fā)育成熟,對(duì)應(yīng)在病理上表現(xiàn)為癌前病變的特征,或者為活動(dòng)性炎性腫塊。

肺的淋巴結(jié)甚為豐富,淋巴回流經(jīng)由肺內(nèi)淋巴結(jié)→肺門(mén)淋巴結(jié)→縱隔淋巴結(jié)途徑。隨著瘤體增大及外侵增加,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)明顯增加[14]。本組168例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為62.45%；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與肺癌的分化程度也密切相關(guān),本結(jié)果提示低分化癌較高、中分化癌易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.01),說(shuō)明腫瘤分化程度越低越容易發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,這在某種程度上也證明分化程度越低預(yù)后越差。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是周?chē)头蜗侔┺D(zhuǎn)移的主要途徑,是影響手術(shù)根治和預(yù)后的主要因素,它可直接影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及長(zhǎng)期生存率。腫瘤的位置對(duì)本組預(yù)后無(wú)顯著影響,但腫瘤分化程度是獨(dú)立的預(yù)后因素。

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