劉燕琳

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 泰安 271000)

兒科病人一般不作為新藥臨床試驗(yàn)階段的試驗(yàn)對象。然而藥物一旦經(jīng)過臨床試驗(yàn)被批準(zhǔn)上市后，只要有適應(yīng)癥即可選用，在應(yīng)用過程中有可能出現(xiàn)在成人中不易出現(xiàn)的有害反應(yīng)。兒科患者正處于生長發(fā)育過程，各臟器(如肝，腎)功能發(fā)育不完善，酶系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育也不完全，因此，一旦發(fā)病病情常較急重，對藥物的代謝及排泄速度較慢，故較成人更易產(chǎn)生藥物的不良反應(yīng)(ADRS)。所以，藥物不良反應(yīng)時刻威脅著治病中的患兒。兒童合理用藥關(guān)系到祖國的未來、生存與發(fā)展，具有現(xiàn)實(shí)和深遠(yuǎn)的歷史意義[1]。通過歸納兒科藥物不良反應(yīng)發(fā)生的某些特征，總結(jié)其中規(guī)律性的經(jīng)驗(yàn)，提高醫(yī)護(hù)人員對藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識，以期達(dá)到臨床嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥及合理給藥方案的目的，保障兒童健康成長。

1 材料和方法

1.1樣本選擇

選擇某三級醫(yī)院2006年9月至2007年8月共12個月期間住院患兒1689人作為研究對象，涵蓋4個季節(jié)，采用醫(yī)院集中監(jiān)測方法對1689名患兒進(jìn)行藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)研究。

1.2數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)的病案信息數(shù)據(jù)庫，包括病人主記錄(PAT_VISIT)、診斷記錄(DIAGNOSIS)、醫(yī)囑(ORDERS)、病程記錄等數(shù)據(jù)庫。指標(biāo)有住院病人ID號、姓名、性別、年齡、診斷、病情、醫(yī)囑、治療結(jié)果等。對此期間所有不良反應(yīng)患兒填寫《藥物不良反應(yīng)監(jiān)測表》，登記內(nèi)容包括患兒一般狀況、臨床診斷、治療方案、藥物不良反應(yīng)情況、繼往史、家族史。本次調(diào)查的1689名患兒，其中監(jiān)測期有276人發(fā)生藥物不良反應(yīng)292次，發(fā)生率為16.34%(276/1689)，治療方案存在不合理用藥情況的有234人份，聯(lián)合用藥的有1266人份。

1.3研究方法

參考《中國藥典》(2005版)和《新編藥物學(xué)》(第16版)及實(shí)際臨床經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)國家衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的判斷標(biāo)準(zhǔn)對因果關(guān)系綜合評價作出判斷。

研究方法：將調(diào)查所得數(shù)據(jù)用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件包和EXCEL表格進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總和數(shù)據(jù)分析：

2 結(jié) 果

2.1調(diào)查研究的1689名患兒基本情況統(tǒng)計(jì)

在調(diào)查獲得的1689份資料中，男性887例，占52.52%；女性802例，占47.48%。最大年齡12歲，最小年齡2天，患兒平均年齡4.68歲。其中監(jiān)測期有276例發(fā)生藥物不良反應(yīng)292次，按人數(shù)計(jì)，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為16.34%，按次數(shù)計(jì)，發(fā)生率為17.29%。經(jīng)對癥處理后，全部好轉(zhuǎn)。存在不合理用藥現(xiàn)象的有234例，占調(diào)查總數(shù)的13.85%。存在聯(lián)合用藥情況的例數(shù)為1266例，占調(diào)查總數(shù)的74.96%。

本次調(diào)查基本結(jié)果如下:

表1 綜合評價指標(biāo)

表2 藥物不良反應(yīng)發(fā)生與性別的關(guān)系

表3 不同年齡組患兒藥物不良反應(yīng)分布表

圖1 不同年齡組患兒藥物不良反應(yīng)分布

隨著科技的高速發(fā)展，藥物品種的增多和聯(lián)合用藥的廣泛應(yīng)用，兒童藥物不良反應(yīng)發(fā)生率呈上升趨勢。通過對醫(yī)院一年的兒科住院患兒藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)住院患兒藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為16.34%，遠(yuǎn)高于同期該院成人住院患者6.45%的不良反應(yīng)發(fā)生率(臨床藥學(xué)辦公室所作的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì))。表2經(jīng)χ2檢驗(yàn)，患兒性別與藥物不良反應(yīng)的發(fā)生無顯著相關(guān)。表3可以看出1-3歲的患兒不良反應(yīng)的發(fā)生率最高，其次為1歲以下患兒，7歲以上患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。1～3歲患兒不良反應(yīng)發(fā)生率高與其生理特點(diǎn)有關(guān)。幼兒期智能發(fā)育快，機(jī)體免疫力低，接觸外界環(huán)境的機(jī)會增多，容易發(fā)生營養(yǎng)紊亂、感染性疾病、急性傳染病和意外損傷。

2.2不同給藥途徑引起的不良反應(yīng)

表4 藥物不良反應(yīng)與給藥途徑

圖2 藥物不良反應(yīng)與給藥途徑

表4結(jié)果顯示，在所有給藥途徑中，靜脈給藥的使用率最高，在所有的給藥途徑中，靜脈給藥發(fā)生不良反應(yīng)的比例最高。

在我國兒科患者中輸液比例較高，本調(diào)查再次證實(shí)這一現(xiàn)象。這是因?yàn)殪o脈給藥，藥物直接進(jìn)入血液，無肝臟首過效應(yīng)，故其藥理作用以及不良反應(yīng)較口服給藥迅速而強(qiáng)烈；另外，由于藥物直接進(jìn)入人體，對制劑的質(zhì)量要求比其他制劑高許多，而某些注射藥品質(zhì)量不高，雜質(zhì)過多，也是引起各種不良反應(yīng)的因素之一。輸液在治療的同時，對人體有不同程度的危害。尤其加入過多的小針劑會使輸液中微粒、熱原和細(xì)菌增加，使治療的風(fēng)險增加，因此臨床上能用口服藥達(dá)到治療目的，原則上不要使用靜脈給藥，提倡盡量少用輸液。

2.3不同藥物引起的不良反應(yīng)

表5 藥物品種與藥物不良反應(yīng)

表6 不同抗生素引起不良反應(yīng)的表現(xiàn)及例次

導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥物有很大的集中性[2]。表5統(tǒng)計(jì)顯示：本次調(diào)查中共有十類藥物引起不良反應(yīng)，在兒科藥物不良反應(yīng)中，抗生素引起的不良反應(yīng)比例最高共195例(66.78%)。其次是解熱鎮(zhèn)痛藥引起的不良反應(yīng)20例(6.85%)。表6在對抗生素引起的不良反應(yīng)分析中發(fā)現(xiàn)，頭孢類抗生素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是目前兒科應(yīng)用最廣泛的抗生素，也是產(chǎn)生不良反應(yīng)最多的兩類抗生素，尤以阿奇霉素最為顯著。阿奇霉素是氮雜內(nèi)酯類抗生素，臨床用于敏感菌所致的呼吸道感染、皮膚和軟組織感染，特別是對支原體感染等有獨(dú)特療效。阿奇霉素作為支原體肺炎的首選藥物，在臨床上用量越來越大。隨著該藥臨床應(yīng)用的逐漸增多，其不良反應(yīng)也日益受到重視。但目前對支原體感染診斷的主要依據(jù)是IGM抗體陽性，但I(xiàn)GM抗體一般在感染支原體后一周出現(xiàn)，3-4周達(dá)高峰，以后逐漸降低，而肺炎支原體感染的潛伏期為2-3周，因此IGM抗體陽性有可能是感染末期，IGM陰性也不能完全排除支原體感染的可能。僅僅依據(jù)IGM抗體陽性就使用阿奇霉素是不合理的，由此造成阿奇霉素的濫用和不良反應(yīng)增多。

抗菌藥物在我國應(yīng)用非常普遍，醫(yī)院用藥中占首位[3].兒科患者以感染居多,上呼吸道感染、中耳炎、肺炎是兒科最常見的疾病，在不同國家發(fā)病率差異很小，兒科醫(yī)生多采取經(jīng)驗(yàn)用藥。臨床上抗生素的濫用不但會增加ADRS的發(fā)生率,且易導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生,給治療帶來很大困難[4].

2.4不良反應(yīng)涉及的器官及表現(xiàn)

表7 藥物不良反應(yīng)涉及的器官及表現(xiàn)

表7統(tǒng)計(jì)顯示：本次調(diào)查中消化系統(tǒng)不良反應(yīng)出現(xiàn)頻率最高197例(67.47%)，其次是皮膚及附屬器損害84例(28.77%)。由于兒科患者以感染居多，抗生素的應(yīng)用非常普遍。使用頻率較高的抗生素為頭孢類和大環(huán)內(nèi)酯類，此兩類抗生素的主要不良反應(yīng)對小兒來講就是嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。在兒科臨床用藥中，若能及時防治此二類藥物的不良反應(yīng)，便可大大降低兒科患者消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

2.5兒童不良反應(yīng)與季節(jié)的關(guān)系

本調(diào)查研究涵蓋了秋、冬、春、夏四個季節(jié)，表8從四個季節(jié)著手統(tǒng)計(jì)了每個季節(jié)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。冬季是兒科藥物不良反應(yīng)的高發(fā)季節(jié)，其次是夏季，春秋兩個季節(jié)的不良反應(yīng)發(fā)生率小于這兩季。原因在于冬季氣候寒冷干燥，易導(dǎo)致呼吸道的免疫力下降，是幼兒感冒、咳嗽、哮喘的高發(fā)時期。另外由于氣候的寒冷，幼兒機(jī)體不能進(jìn)行及時正常地調(diào)節(jié)，消化道疾病及小兒疝氣、驚厥、高熱等也頻頻發(fā)生。而夏季由于高溫，兒童全身各個系統(tǒng)的功能都會發(fā)生變化。比如消化系統(tǒng)隨著氣溫的升高，消化酶分泌減少，胃腸動力降低，容易產(chǎn)生腹瀉、消化不良、腸炎等消化系統(tǒng)的疾病。此外，上呼吸道感染如化膿性扁桃體炎、脫水熱和中暑也是夏季兒童易得疾病。因此，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生也隨著患兒增多及用藥增多而相應(yīng)增多。

表8 兒童ADRS與季節(jié)關(guān)系

2.6不合理用藥情況統(tǒng)計(jì)

表9 不合理用藥

不合理用藥也是造成兒童藥物不良反應(yīng)的重要因素[5]。本調(diào)查中不合理用藥現(xiàn)象占調(diào)查總數(shù)的13.85%。兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等發(fā)育不完善，對許多藥物的吸收、分布、代謝、排泄和成人有很大差異，耐受性相對較差，所以兒童的合理用藥顯得尤為重要。一般兒科病情急、發(fā)展快、多變化，因此用藥應(yīng)及時恰當(dāng)。兒科醫(yī)生多憑經(jīng)驗(yàn)用藥。這就要求醫(yī)生首先必須要有正確的診斷，選擇正確的給藥途徑、給藥劑量、根據(jù)患兒的生理特點(diǎn)和遺傳學(xué)特點(diǎn)制定個體化給藥方案。最大限度地避免藥物對患兒造成的傷害。

2.7聯(lián)合用藥情況統(tǒng)計(jì)

表10顯示：隨著聯(lián)合用藥種數(shù)的增加，藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率也在顯著增加。四種藥物以下聯(lián)用不良反應(yīng)發(fā)生率為3.68%，五種以上藥物聯(lián)用不良反應(yīng)發(fā)生率為11.9%，經(jīng)K2檢驗(yàn),(P<0.01),兩者差異具有顯著性。藥物的聯(lián)合應(yīng)用在某些情況下(例如為了取得協(xié)同作用、抵消副作用、延遲耐藥性的產(chǎn)生等)是必須的，但藥物種類繁多，性質(zhì)各異，聯(lián)用后在藥理或理化方面產(chǎn)生相互作用，以致可能引起各種不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致死亡。聯(lián)用的藥物越多，產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性越大。兒科聯(lián)合用藥比較普遍，無疑會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

表10 聯(lián)合用藥與藥物不良反應(yīng)

3 討 論

藥品都具有兩重性，如果使用合理則能充分發(fā)揮其治療作用，而避免不良反應(yīng)的發(fā)生或盡可能使不良反應(yīng)降至最低限度。在用藥前應(yīng)根據(jù)藥物的療效、相宜的適應(yīng)癥、藥物的耐受性等綜合考慮，合理選擇使用。對一些安全范圍窄，個體差異較大的藥物(如心血管類藥物)，使用時要隨時注意調(diào)整劑量、給藥時間間隔等。還要考慮患兒的體質(zhì)，全身各重要器官的生理功能，尤其在新生兒時期更應(yīng)注意用藥劑量的個體化。兒科醫(yī)生必須熟知所用藥物的動力學(xué)及作用機(jī)制，用藥過程中要進(jìn)行療效的監(jiān)測，必要時還應(yīng)做血藥濃度和各重要組織器官功能的監(jiān)測。

[1] 黃志華，重視兒科合理用藥[J].中國臨床醫(yī)生，2006，34(2)：12-14

[2] Morales-OlivasFJ，etal.JClinEpidemiol,2000,53:1076(英文)杜蔚菁、吳君摘譯，熊方武校譯，西班牙使用黃卡報告兒童藥物不良反應(yīng)[J].Chin J Pharma coepidemiol，2002,11(3)：116

[3] 郭桂芳，劉召粉，王婷婷.抗菌藥物不良反應(yīng)100例分析[J].中華實(shí)用醫(yī)藥雜志藥物臨床，2005，11(5):83

[4] 徐小薇，王躍明，李大魁．兒科合理用藥探索[J]．中國臨床藥學(xué)雜志，2001，10(2)：125-128．

[5] 馬秀紅，兒童用藥特點(diǎn)及不良反應(yīng)[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2001，8(2)：110