摘要：目的" 運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)分析高良姜治療慢性胃炎的作用機(jī)制。方法" 通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫（TCMSP）獲取高良姜的活性成分，篩選出高良姜作用靶點(diǎn)，構(gòu)建中藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。通過收集數(shù)據(jù)庫中的慢性萎縮性胃炎相關(guān)基因，進(jìn)行基因合并繪制VENN圖。將得到的藥物相關(guān)靶點(diǎn)與疾病相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行映射篩選得到相關(guān)交集靶點(diǎn)，并構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，對(duì)其進(jìn)行GO和KEGG富集分析。最后利用Vina軟件進(jìn)行分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證進(jìn)行可視化分析。結(jié)果" 通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)獲得高良姜活性成分13個(gè)，與慢性萎縮性胃炎的交集靶點(diǎn)85個(gè)，構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)得出核心基因包括FOS、MYC、MAPK1等，核心藥物成分主要包括槲皮素等。GO分析得出生物功能主要涉及對(duì)鎘離子的反應(yīng)等，KEGG分析得出高良姜治療慢性萎縮性胃炎主要涉及到IL-17信號(hào)通路，TNF信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路等，以此調(diào)控胃黏膜細(xì)胞增殖與凋亡。進(jìn)而發(fā)揮著治療慢性萎縮性胃炎的效果，提高藥物的治療效果，降低毒副作用，為深入高良姜治療慢性萎縮性胃炎的作用機(jī)制研究提供新思路。結(jié)論" 高良姜通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路治療慢性萎縮性胃炎，但仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)或臨床驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：高良姜；慢性萎縮性胃炎；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對(duì)接

中圖分類號(hào)：R285" " " " " " " nbsp; " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.18.006

文章編號(hào)：1006-1959（2024）18-0031-06

Abstract：Objective" To analyze the mechanism of lesser galangal rhizome in the treatment of chronic gastritis by network pharmacology and molecular docking technology.Methods" The active components of lesser galangal rhizome were obtained through the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database （TCMSP）， and the target of lesser galangal rhizome was screened out to construct the regulation network of traditional Chinese medicine. By collecting the genes related to chronic atrophic gastritis in the database， the VENN map was drawn by gene merging. The obtained drug-related targets and disease-related targets were mapped and screened to obtain relevant intersection targets， and a PPI network was constructed to perform GO and KEGG enrichment analysis. Finally， Vina software was used to verify the molecular docking experiment for visual analysis.Results" Through network pharmacology and molecular docking technology， 13 active components of lesser galangal rhizome were obtained， and 85 targets were intersected with chronic atrophic gastritis. The protein interaction network was constructed to obtain the core genes including FOS， MYC， MAPK1， etc.， and the core drug components mainly include quercetin. GO analysis showed that biological functions mainly involved the response to cadmium ions. KEGG analysis showed that the pathway of lesser galangal rhizome in treatment of chronic atrophic gastritis mainly involved IL-17 signaling pathway， TNF signaling pathway， Toll-like receptor signaling pathway， etc.， in order to regulate the proliferation and apoptosis of gastric mucosal cells. In turn， it played a role in the treatment of chronic atrophic gastritis， improved the therapeutic effect of drugs， reduced toxic and side effects， and provided new ideas for further research on the mechanism of lesser galangal rhizome in the treatment of chronic atrophic gastritis.Conclusion" Lesser galangal rhizome through multi-component， multi-target and multi-pathway in treatment of chronic atrophic gastritis， but further experimental or clinical verification is still needed.

Key words：Lesser galangal rhizome;Chronic atrophic gastritis;Network pharmacology;Molecular docking

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis， CAG）是人體胃黏膜出現(xiàn)廣泛性、局部性腺體減少、黏膜層發(fā)生萎縮、變薄情況，且黏膜肌層有變厚現(xiàn)象發(fā)生[1]，并伴有腸上皮化生和異型增生，是“炎癌轉(zhuǎn)化”過程中的關(guān)鍵步驟[2]，發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)度增加，目前是被世界衛(wèi)生組織公認(rèn)為癌前病變。因此，在臨床上越來越引起重視，治療慢性萎縮性胃炎，可以抑制其向癌癥的轉(zhuǎn)化。西醫(yī)主要為對(duì)癥治療，包括抑酸護(hù)胃、根除幽門螺桿菌等，主要針對(duì)于臨床癥狀的緩解，對(duì)胃黏膜病變無特殊治療，而中醫(yī)藥在本病的診療方面有著多年的積累[3]，不僅可以緩解癥狀，而且對(duì)胃黏膜有修復(fù)作用[4]。慢性胃炎的辨證論治包括脾胃虛寒證、胃陰虧虛證等。脾胃虛弱證的慢性萎縮性胃炎內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為胃黏膜蒼白或灰白，黏膜下血管清晰可見，胃蠕動(dòng)減弱等。針對(duì)脾胃虛弱證慢性萎縮性胃炎，高良姜與其他中藥配伍可以有較好的療效。高良姜是“十大廣藥”之一，也是藥食兩用的藥材，為臨床常用中藥?！侗静萸笳妗分^：“良姜，同姜、附則能入胃散寒；同香附則能除寒祛郁?！惫史仓薪购?，或冷物所傷，脘腹冷痛者，高良姜可與干姜相須而用，以增強(qiáng)溫中止痛之效；若中虛而脘腹冷痛，高良姜可與人參、白術(shù)同用，以補(bǔ)虛溫中止痛（《中華本草》）。因此高良姜在方劑配伍中的功效尤為重要。2007年，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)（network pharmacology）概念首次提出。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)利用節(jié)點(diǎn)和連接建立個(gè)體間連接的網(wǎng)絡(luò)模型，并通過分析復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的組成關(guān)系和特征來實(shí)現(xiàn)對(duì)生物的系統(tǒng)識(shí)別，預(yù)測藥物可能的作用機(jī)制，被認(rèn)為是一種具有成本效益的藥物開發(fā)方法。本研究擬通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接技術(shù)分析高良姜治療慢性萎縮性胃炎的作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)，并為后期實(shí)驗(yàn)及臨床研究提供借鑒。

1資料與方法

1.1高良姜活性成分篩選及作用靶點(diǎn)獲取" 使用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫（TCMSP，http：//tcmspw.com/tcmsp.php）。將“高良姜”作為關(guān)鍵詞，輸入至該數(shù)據(jù)庫檢索，得到高良姜所有活性成分，并設(shè)定口服生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18為成分篩選條件，其中OB反映藥物進(jìn)入人體循環(huán)的藥量比例，描述口服藥物經(jīng)胃腸道吸收，以及經(jīng)過肝臟到達(dá)體循環(huán)血液中的藥量占口服劑量的百分比。DL是指化合物與已知藥物的相似性，藥物包含一些特定的功能基團(tuán)或者具有與大多數(shù)藥物相同或相似的物理特征，二者為篩選藥物活性成分的關(guān)鍵性參數(shù)[5，6]，篩選出具有較高生物學(xué)活性的成分，同時(shí)在TCMSP數(shù)據(jù)庫中獲取相關(guān)活性成分的靶蛋白，通過Uniprot數(shù)據(jù)庫（http：//www.uniprot.org/）將得到的靶蛋白進(jìn)行ID轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)基因名。

1.2疾病靶點(diǎn)的檢索與篩選" 在GeneCards（http：//gnecards.org/）、OMIM（https：// omim.org/）、PharmGkb（https：//www.pharmgkb.org/）和Drubank（https：//www.drugbank.ca/）數(shù)據(jù)庫中以“chronic atrophic gastritis”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索和篩選慢性萎縮性胃炎靶點(diǎn)。其中在GeneCards數(shù)據(jù)庫中score值越大，表明該靶點(diǎn)與疾病相關(guān)性越高，設(shè)定GeneCards數(shù)據(jù)庫中score≥1的目標(biāo)靶點(diǎn)為CAG靶點(diǎn)，其余3個(gè)數(shù)據(jù)庫均選擇全部的CAG靶點(diǎn)。綜合以上數(shù)據(jù)庫收集到疾病相關(guān)靶點(diǎn)基因，去除重復(fù)靶點(diǎn)基因，構(gòu)建CAG疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫。

1.3繪制韋恩圖" 將藥物靶點(diǎn)和疾病相關(guān)基因進(jìn)行交集，使用Venny（http：//bioinfogp. cnb. csic. es/tools/ venny）繪制韋恩圖。

1.4構(gòu)建中藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)" 將高良姜的活性成分與靶點(diǎn)和CAG的作用靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape（Version3.8.0），繪制出中藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖（藥物-活性成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖）。

1.5構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)" 將高良姜的靶基因?qū)隨tring數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/），此數(shù)據(jù)庫是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的數(shù)據(jù)庫。將藥物靶基因-疾病交集靶蛋白導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫，獲取并構(gòu)建各個(gè)靶點(diǎn)間相互作用的（蛋白互作網(wǎng)絡(luò)）網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖（Protein Protein Interaction Network，PPI network）。

1.6 GO生物學(xué)功能富集分析及KEGG信號(hào)通路富集分析" GO是對(duì)基因和蛋白功能進(jìn)行限定和描述的數(shù)據(jù)庫，使用術(shù)語對(duì)基因或者疾病進(jìn)行描述[7]，使用DAVID數(shù)據(jù)庫（https：//david. ncifcrf.gov）進(jìn)行GO生物學(xué)功能富集分析及KEGG信號(hào)通路富集分析，使用Omicshare平臺(tái)（https：//www.omicshare.com/tools/）及R語言將富集得到的結(jié)果繪制成氣泡圖和柱狀圖。

1.7分子對(duì)接" 進(jìn)行分子對(duì)接首先準(zhǔn)備小分子配體（藥物成分）及蛋白受體（中藥靶點(diǎn)），準(zhǔn)備好分子和配體后即可進(jìn)行分子對(duì)接。通過PubChem數(shù)據(jù)庫下載相關(guān)化合物小分子配體2D的結(jié)構(gòu)，利用ChemOffice對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化，并將2D結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為3D結(jié)構(gòu)；使用PDB數(shù)據(jù)庫（http：//www.rcsb.org/）搜索與慢性萎縮性胃炎相關(guān)的MAPK1、FOS、MYC的蛋白結(jié)構(gòu)，通過Uniprot搜索基因?qū)?yīng)的蛋白名稱，并下載蛋白受體相關(guān)結(jié)構(gòu)，再通過PyMOL軟件去除水分子和小分子配體；并導(dǎo)入AutoDockTools（ADT）軟件轉(zhuǎn)化為PDBQT文件，再確定活性口袋，最后使用Autodock Vina軟件進(jìn)行分子對(duì)接，將得到的構(gòu)象導(dǎo)入Pymol軟件中進(jìn)行可視化分析。

2結(jié)果

2.1高良姜有效成分的篩選及作用靶點(diǎn)的獲取" 通過數(shù)據(jù)庫檢索，獲得高良姜130個(gè)有效成分，篩選得到13個(gè)主要有效成分（表1），并進(jìn)行ID轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)基因名。

2.2 CAG靶標(biāo)基因獲取及韋恩圖繪制" 將“chronic atrophic gastritis”作為關(guān)鍵詞分別在GeneCards、OMIM、PharmGkb和 Drugbank數(shù)據(jù)庫得到的CAG疾病靶基因分別為798個(gè)、47個(gè)、162個(gè)及19個(gè)。經(jīng)篩選及刪掉重復(fù)基因后共得到CAG疾病相關(guān)靶基因共954個(gè)，并繪制CAG相關(guān)基因合并韋恩圖。將藥物靶點(diǎn)和疾病相關(guān)基因進(jìn)行交集繪制韋恩圖（圖1），得到共同靶點(diǎn)85個(gè)。

2.3構(gòu)建中藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖" 將高良姜的活性成分與靶點(diǎn)和CAG相關(guān)基因靶點(diǎn)取交集后得到85個(gè)，并將交集后得到的共同靶點(diǎn)作為橋梁構(gòu)建中藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，繪制可視化中藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（圖2），展示之間的關(guān)系。

2.4構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，篩選核心靶點(diǎn)" 將高良姜靶基因與疾病相關(guān)基因交集后得到的85個(gè)交集基因?qū)隨tring數(shù)據(jù)庫，獲取各個(gè)靶點(diǎn)間蛋白互作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，并將Score≥0.9進(jìn)行篩選過濾，最后得到過濾篩選后的PPI圖（圖3），通過Betweenness、Closeness、Degree、Eigenvector、LAC、Network重新分析計(jì)算并按照中位值進(jìn)行過濾大于中位值保留，小于中位值則刪除，最終得到核心基因FOS、RELA、MYC、HIF1A、TP53、MAPK1及主要活性成分quercetin（槲皮素）。

2.5 GO功能富集分析與KEGG通路富集分析" 構(gòu)建好調(diào)控網(wǎng)絡(luò)后，將高良姜中活性成分基因進(jìn)行GO富集分析，分別從生物過程（biological process， BP）、細(xì)胞組分（cellular component， CC）和分子功能（molecular function， MF）的角度進(jìn)行功能注釋。在P值過濾及校正P＜0.05條件下，根據(jù)基因富集數(shù)目與顯著程度篩選出BP、CC及MF排名前10條功能注釋繪制氣泡圖（圖4）。構(gòu)建好調(diào)控網(wǎng)絡(luò)后，將交集信息進(jìn)行KEGG富集通路分析，經(jīng)過濾篩選出前20條通路繪制柱狀圖（圖5），主要涉及的通路：IL-17信號(hào)通路，TNF信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路等信號(hào)通路。

2.6分子對(duì)接" 將關(guān)鍵活性成分結(jié)構(gòu)與蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子對(duì)接，得到最優(yōu)模型構(gòu)象，并將結(jié)合能絕對(duì)值最高的構(gòu)象導(dǎo)入Pymol軟件進(jìn)行可視化分析，最終得到分子對(duì)接結(jié)果（圖6）。均存在穩(wěn)定的結(jié)合位點(diǎn)，提示核心靶點(diǎn)與主要有效成分可以實(shí)現(xiàn)理論上的空間對(duì)接。

3討論

慢性萎縮性胃炎是一種癥候復(fù)雜多變的疾病，屬于中醫(yī)“吐酸”“胃痛”“嘈雜”的范疇，今中醫(yī)普遍以“胃痞”的病名來闡述該病病癥[8]。慢性胃炎辨證論治分為６個(gè)證型：“肝胃氣滯證”“肝胃郁熱證”“脾胃虛弱證”“脾胃濕熱證”“胃陰不足證”和“胃絡(luò)瘀血證”。高良姜可治療“脾胃虛弱證”慢性胃炎。目前，CAG發(fā)病率仍然較高，若CAG不及時(shí)治療，有增加患癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，治療慢性萎縮性胃可以抑制“炎癌轉(zhuǎn)化”。

研究表明[9]，高良姜中主要含有黃酮類、二苯基庚烷類及揮發(fā)油類成分，具有抗腫瘤、抗氧化和保護(hù)胃黏膜等作用。可見高良姜對(duì)CAG有較好的療效。為了更加全面有效的了解治療作用，本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接對(duì)其活性成分、靶蛋白及作用通路等進(jìn)行相關(guān)研究。通過檢索，槲皮素為高良姜主要活性成分。目前研究表明[10，11]，槲皮素可以調(diào)節(jié)胃細(xì)胞增殖和凋亡的平衡，還可以保護(hù)胃上皮細(xì)胞免受氯化物的損傷，并調(diào)節(jié)胃平滑肌舒張功能，因此在治療慢性胃炎等方面有潛在的價(jià)值。PPI網(wǎng)絡(luò)提示，核心基因包括MYC、HIF1A、TP53、FOS、MAPK1、RELA。MYC即骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因同源物（myelocytomatosis viral oncogene homolog），是研究最廣泛的癌癥基因之一，參與多種不同類型癌癥的形成。MYC癌基因家族由C-MYC、N-MYC和L-MYC三個(gè)成員組成[12，13]。FOS基因最早于1983年被克隆表達(dá)，并已證實(shí)FOS與肺癌、口腔癌等多種惡性腫瘤成正相關(guān)，但在胃癌中的作用并不明確。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）是一組能被不同的細(xì)胞外刺激，如細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞應(yīng)激及細(xì)胞黏附等激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶。研究發(fā)現(xiàn)[14，15]，MAPK1的激活和過表達(dá)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，增加細(xì)胞生存能力及參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。

GO、KEGG富集分析中，GO富集分析從BP角度得出細(xì)胞對(duì)鎘離子的反應(yīng)、對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)、腫瘤壞死因子對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)等；從MF方面主要是酶結(jié)合、蛋白質(zhì)同源二聚活性、泛素蛋白連接酶結(jié)合等功能；涉及的CC細(xì)胞基膜、細(xì)胞表面、大分子復(fù)合物等。KEGG分析顯示，高良姜治療CAG主要涉及的通路有IL-17信號(hào)通路，TNF信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路等信號(hào)通路，且細(xì)胞因子-受體相互作用通路、PI3K-Akt信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、JAK-STAT信號(hào)通路等多個(gè)通路均與CAG有一定聯(lián)系[16]。TNF信號(hào)通路：慢性萎縮性胃炎是胃癌的最主要的癌前病變[17]，而TNF家族是炎癥發(fā)生和腫瘤啟動(dòng)的重要因子，也是CAG治療藥物的重要靶點(diǎn)群[18]，參與其中的炎癥因子主要為TNF-α等。TNF-α是其中主要的免疫調(diào)節(jié)因子，通過與受體結(jié)合、介導(dǎo)細(xì)胞凋亡等起到關(guān)聯(lián)作用。Song X等[19]研究顯示，幽門螺桿菌感染和TNF-α均能誘導(dǎo)Wnt10a和Wnt10b（Wnt家族成員）在胃癌細(xì)胞中表達(dá)，誘導(dǎo)胃癌發(fā)生。JAK-STAT信號(hào)通路在消化系統(tǒng)炎癥疾病及腫瘤中的作用是目前研究熱點(diǎn)，其主要由白介素受體家族、干擾素受體家族等上游因子激活，可影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[20]。此外，細(xì)胞因子-受體相互作用通路、PI3K-Akt信號(hào)通路等多個(gè)通路均與CAG有關(guān)，且分子對(duì)接提示核心靶點(diǎn)與主要有效成分可以實(shí)現(xiàn)理論上的空間對(duì)接。體現(xiàn)了中醫(yī)可以通過多個(gè)途徑達(dá)到治療的目的。

綜上所述，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)和分子對(duì)接技術(shù)初步研究了高良姜治療“脾胃虛弱”證CAG的作用機(jī)制，對(duì)高良姜活性成分、作用靶點(diǎn)及疾病作用靶點(diǎn)等獲取及分析，得到與疾病交集靶點(diǎn)，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，選出核心靶點(diǎn)，并進(jìn)一步進(jìn)行GO富集分析及KEGG富集分析，最后進(jìn)行分子對(duì)接分析。通過以上研究分析高良姜通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路治療慢性萎縮性胃炎，但網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接技術(shù)尚未有明確的規(guī)范分析，在軟件、數(shù)據(jù)庫及計(jì)算方法中可有不同，故分析結(jié)果可能存在差異，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究來驗(yàn)證。

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收稿日期：2023-10-10；修回日期：2023-10-20

編輯/肖婷婷

基金項(xiàng)目：1.云南省“興滇英才支持計(jì)劃”名醫(yī)項(xiàng)目（編號(hào)：XDYC-MY-2022-0007）；2.云南省科技廳科技計(jì)劃項(xiàng)目（云南省基礎(chǔ)研究計(jì)劃編號(hào)：202301AY070001-225；云南省基礎(chǔ)研究專項(xiàng)編號(hào)：202301AU070131）

作者簡介：劉界宇（1998.2-），男，山東青島人，碩士研究生，主要從事消化系統(tǒng)疾病研究

通訊作者：張帆（1971.11-），女，云南昆明人，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事消化系統(tǒng)疾病研究