【摘 要】目的：優(yōu)化四肢通絡外用顆粒的成型工藝并建立其質量標準。方法：以可溶性淀粉和糊精為輔料，以外觀性狀、成型率、水分、吸濕率及休止角為考察指標，采用單因素試驗法考察輔料用量及輔料比對四肢通絡外用顆粒成型的影響，優(yōu)化最佳成型工藝；以外觀性狀、粒度、溶化性、水分及獨活和當歸的薄層鑒別為指標，建立其質量標準。結果：篩選出最佳成型工藝參數(shù)為：浸膏：輔料=1∶[KG-*3/5]1.2，輔料配比（可溶性淀粉：糊精）=2∶[KG-*3/5]1；3批樣品工藝驗證結果表明顆粒外觀性狀好，色澤均勻，成型率為98.88%（RSD為0.18%），水分為5.08%（RSD為2.28%），吸濕率為11.53（RSD為2.52%），休止角為22.34°（RSD為0.57%）；質量標準結果顯示外觀性狀、粒度、溶化性、水分及獨活和當歸薄層鑒別均符合要求。結論：四肢通絡外用顆粒的成型工藝穩(wěn)定可靠，成型率高，顆粒流動性良好。

【關鍵詞】四肢通絡外用顆粒；成型工藝；質量標準；薄層鑒別

【中圖分類號】R283.6"" 【文獻標志碼】 A""" 【文章編號】1007-8517（2024）13-0027-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.13.zgmzmjyyzz202413007

Study on the Preparation Process and Quality Standard of Sizhi TongLuo External Granules

CHEN Li YANG Shan* LI Shenqin ZHU Xinglong CHEN Guo

Zhijin County Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhijin 552100，China

Abstract：

Objective To optimize the preparation process and establish the quality standard for Sizhi TongLuo external granules.Methods With soluble starch and dextrin as excipients，forming rate，moisture，moisture absorption rate and angle of repose as evaluation indicators，the excipients dosage and proportions were investigated by single factor test，and to optimize the best preparation process by test results;The quality standard was established with appearance，particle size，solubility，moisture and TLC of Angelicae Pubescentis Radix and Angelicae Sinensis radix.Results The best preparation process were screened as follows：extraction：excipient=1∶[KG-*3/5]1.2，excipient radio （soluble starch：dextrin）=2∶[KG-*3/5]1，the process verification results of three batches of samples showed that the granules had good appearance and uniform color.The molding rate was 98.88%（RSD=0.18%），the moisture content was 5.08%（RSD=2.28%），the moisture adsorption rate was 11.53（RSD=2.52%），and the angle of repose was 22.34°（RSD=0.57%）.The results of quality standard showed that appearance，particle size，solubility，moisture and TCL of" Angelicae Pubescentis Radix and Angelicae Sinensis radix were all in line with the requirements.Conclusion The preparation process of Limbs TongLuo external granules is stable and reliable，with high moliding rate and good particle fluidity.

Keywords：

Limbs TongLuo External Granules;Preparation Process;Quality Standard;TLC

四肢通絡方為織金縣中醫(yī)醫(yī)院長期臨床驗方，由桑枝、桂枝、淫羊藿、紅花、伸筋草、透骨草、獨活、當歸等16味中藥組成，具有通利關節(jié)、溫筋通絡、活血祛風的功效。臨床主要用于跌打損傷后血瘀阻滯或兼（或）夾感受風寒濕所致的四肢骨節(jié)筋絡損傷、腫脹疼痛、關節(jié)動作不利等。傳統(tǒng)中藥湯劑具有組方靈活，隨證加減起效快，易吸收等特點，但由于缺乏標準的煎煮工藝，如煎煮時間、煎煮次數(shù)及煎液量難以控制，導致湯劑的質量不穩(wěn)定［1-2］。為避免煎煮費時，質量不穩(wěn)定，不易攜帶，使用時間、劑量、次數(shù)難以精確化等問題，本實驗擬將其制備成顆粒劑（圖1），使用時加開水溶化后外洗、外敷、熏洗均可。并通過建立相關的質量標準進一步保證其安全性，有效性和可控性。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 電DHG-9070A熱鼓風干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）；HH4數(shù)顯恒溫水浴鍋（常州隆和儀器制造有限公司）；ATY124R萬分之一電子天平［島津企業(yè)管理（中國）有限公司］；YP20002B百分之一電子天平（寧波金諾天平儀器有限公司）；WFH-203B暗箱式三用紫外分析儀（上海馳唐電子有限公司）。

1.2 試藥 桑枝（批號：210416）、川牛膝（批號：220110）、乳香（批號：220510）、獨活（批號：210528）均購自貴州同濟堂中藥飲片有限公司；桂枝（批號：220405）、當歸（批號：220214）均購自安徽康和中藥科技有限公司；紅花（批號：220300357）、萆薢（批號：220200531）、沒藥（批號：201202651）、木瓜（批號：220500381）均購自成都康美藥業(yè)生產有限公司；補骨脂（批號：02-21100101）、伸筋草（批號：02-21110101）均購自安徽潤芙蓉藥業(yè)有限公司；淫羊藿（批號：220223購自安徽旭松中藥飲片有限公司；透骨草（批號：21102503）購自江西彭式國藥堂飲片有限公司；羌活（批號：20210601）購自安徽德昌藥業(yè)股份有限公司；積雪草（批號：2202001）購自安國市聚藥堂藥業(yè)有限公司?？扇苄缘矸郏ㄅ枺?21103）、糊精（批號：230203）均購自漢中秦發(fā)有限責任公司；獨活對照藥材（批號：120940-201612，中國食品藥品檢定研究院）；蛇床子素（批號：110822-202111，中國食品藥品檢定研究院）；當歸對照藥材（批號：120927-202118，中國食品藥品檢定研究院）；乙醚［批號：20221201，重慶川東化工（集團）有限公司］；甲醇（批號：20210918，天津市鑫鉑特化工有限公司）；三氯甲烷［批號：20221201，重慶川東化工（集團）有限公司］；乙酸乙酯（批號：20210902，天津市北辰方正試劑廠）；石油醚（批號：20201002，天津市北辰方正試劑廠）。

2 方法與結果

2.1 四肢通絡外用顆粒的制備 稱取四肢通絡方處方量中藥飲片，加10倍量水進行煎煮，煎煮3次，每次1 h，趁熱過濾，合并濾液，將濾液濃縮至相對密度為1.30 g/mL的浸膏，加入輔料混合均勻，制軟材，擠壓過篩，于60 ℃下干燥，整粒，即得。

2.2 考察指標的測定

2.2.1 外觀性狀 根據(jù)顆粒的均勻程度以及是否能成型進行判定：顆粒大小色澤均勻（20分）；顆粒色澤均勻，含較少細粉（15分）；少許顆粒色澤不均勻，含細粉（10分）；較多顆粒色澤不均勻，含較多細粉（5分）；顆粒不能成型（0）。

2.2.2 成型率 參照《中國藥典》2020版［3］4部下顆粒劑粒度項下雙篩分法，將所制備得的四肢通絡外用顆粒過1號篩和5號篩，以能通過1號篩且不能通過5號篩的顆粒為合格顆粒，成型率（%）=（合格顆粒重量/顆?？偭浚?00%。

2.2.3 水分 參照《中國藥典》2020版4部［3］通則下水分測定法中的烘干法測定，精密稱定顆粒2.0 g于恒重好的稱量瓶中，放置于電熱鼓風干燥箱中（105 ℃）干燥5 h后，取出，置于放有干燥劑的的干燥器中，冷卻半小時后稱重，再放入干燥箱中繼續(xù)干燥1 h，同法稱重，直至連續(xù)兩次稱重的差異不超過5 mg為止。根據(jù)重量差異計算水分（%）。

2.2.4 吸濕率 將放置有飽和氯化鈉的干燥器在室溫下放置48 h，使干燥器中相對濕度為75%。精密稱取1 g四肢通絡外用顆粒于恒重好的稱量瓶中，干燥至恒重。將恒重好的顆粒揭開瓶蓋置于放有飽和氯化鈉的干燥器中，放置48 h后精密稱定［4］，吸濕率（%）=（吸濕后顆粒重量-吸濕前顆粒重量）/吸濕前顆粒重量×100%。

2.2.5 休止角 采用串聯(lián)漏斗法，用鐵架臺將3個漏斗串聯(lián)后固定于平放的坐標紙上，高度距離坐標紙1 cm，將顆粒沿漏斗壁倒入最高處漏斗中，待坐標紙上顆粒錐體頂端觸及漏斗下延時停止［5］。記錄錐體底部直徑為2R，計算休止角α，α=arctan（H/R），重復測定5次，計算平均值。

2.3 輔料用量的篩選 采用濕法制粒，分別以可溶性淀粉和糊精作為輔料，選取藥輔比分別為1∶0.8、1∶1.2、1∶1.6、1∶2.0和1∶2.4。將浸膏分別加入上述比例的不同輔料中，混合均勻，制軟材，擠壓過篩制成濕顆粒，60 ℃條件下干燥1 h。分別對顆粒外觀均勻度、成型率、水分、吸濕性及休止角進行考察，并計算綜合評分，每項權重20%，以綜合評分結果優(yōu)選最佳藥輔比。結果見表1、表2。由表1可以看出，不同藥輔比之間水分、吸濕率差異不大，但不同藥輔比對顆粒的外觀性狀及成型率影響較大。輔料用量較少時顆粒未能成型，但當輔料用量過大時，成型率降低，出現(xiàn)顆粒色澤不均勻和細粉增多現(xiàn)象，且糊精組較可溶性淀粉組嚴重。由表2可看出可溶性淀粉組和糊精組均是藥輔比為1∶1.2時綜合評分最高，因此確定最佳藥輔比為1∶1.2。

2.4 混合輔料配比的篩選 采用濕法制粒，根據(jù)輔料用量篩選結果，固定藥輔比為1∶1.2，以可溶性淀粉和糊精混合作為輔料，考察可溶性淀粉：糊精為1∶1、2∶1、3∶1、4∶1和5∶1情況下對四肢通絡外用顆粒的影響，并進行綜合評分，結果見表3。結果顯示，不同配比的輔料對顆粒的外觀性狀、成型率、吸濕率均差異不大，根據(jù)綜合評分結果，當輔料配比為可溶性淀粉∶糊精=2∶1時評分最高，因此確定最佳輔料配比為2∶1。

2.5 驗證性試驗 稱取處方量中藥飲片，平行3份，加10倍量水煎煮，煎煮3次，每次1 h，趁熱過濾，合并濾液，將濾液濃縮至相對密度約為1.30 g/mL，加入1.2倍輔料（可溶性淀粉：糊精=2∶1），制軟材，擠壓制粒，于60 ℃下干燥，取出冷卻，分別對外觀性狀、成型率、水分、吸濕性及休止角進行測定（表4）。結果顯示所制得的3批平行樣品顆粒外觀性狀好，色澤均勻，平均成型率為98.88%（RSD為0.18%），平均水分為5.08%（RSD為2.28%），平均吸濕率為11.53（RSD為2.52%）。此外三批樣品平均休止角22.34°（RSD為0.57%），小于30°，說明該顆粒的流行性良好。以上數(shù)據(jù)表明該成型工藝穩(wěn)定、可靠、重復性好（圖2）。

2.6 質量標準研究

2.6.1 性狀 本品為顆粒劑，經(jīng)多批樣品自然屬性檢查，均為棕褐色顆粒，顆粒均勻，色澤一致，無吸潮、軟化、結塊等現(xiàn)象。

2.6.2 粒度 參照《中國藥典》2020版四部項下粒度和粒度分布測定法（通則0982第二法—雙篩分法）進行測定，要求能通過五號篩和不能通過一號篩的總量不超過15%。結果顯示（表5），3批樣品的合格率分別為99.42%、99.46%和99.48%，能通過5號篩和不能通過1號篩的總量均小于15%，符合要求。

2.6.3 溶化性 取3批樣品各10 g，加入200 mL熱水，攪拌5 min，立即觀察。結果顯示（表5），3批樣品均全部溶解，藥液輕微渾濁（圖3）。

2.6.4 水分 參照《中國藥典》2020版四部項下水分測定法（通則0832）進行測定，除另有規(guī)定外，中藥顆粒劑水分不得超過8%。結果顯示，3批樣品的水分分別為5.16%、4.95%和5.16%，均小于8%，符合要求。

2.6.5 薄層鑒別

2.6.5.1 供試品溶液的制備 分別稱取3批樣品各10 g于具塞錐形瓶中，各加100 mL水超聲溶解30 min，過濾，濾液加乙醚30 mL 振搖萃取2次，合并乙醚液，揮干溶劑，殘渣加1 mL甲醇溶解，即得供試品溶液。

2.6.5.2 對照藥材溶液的制備 取獨活對照藥材和當歸對照藥材各1 g，分別加100 mL水煎煮30 min，濾過，將濾液濃縮至30 mL，各加入30 mL乙醚振搖提取2次，合并乙醚液，揮干溶劑，殘渣加1 mL甲醇溶解，即得。

2.6.5.3 對照品溶液的制備 取蛇床子素對照品，加甲醇制成1 mg/mL的溶液，即得。

2.6.5.4 陰性樣品溶液的制備 分別取不含獨活和當歸的樣品，按供試品方法進行制備。

2.6.5.6 當歸薄層鑒別 參照《中國藥典》2020版四部項下薄層色譜法（通則0502）進行試驗，取供試品溶液、當歸對照藥材溶液、當歸陰性樣品溶液各8 μL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-乙酸乙酯（4∶1）為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外燈365 nm下觀察，供試品色譜中，在與對照品和對照藥材相應的位置上，顯示相同顏色的斑點（圖4）。

2.6.5.5 獨活薄層鑒別 參照《中國藥典》2020版四部項下薄層色譜法（通則0502）進行試驗，取供試品溶液、獨活對照藥材溶液、蛇床子素溶液及獨活陰性樣品溶液各8 μL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以石油醚（60～90 ℃）-三氯甲烷-乙酸乙酯（15∶15∶4）為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外燈365 nm下觀察，供試品色譜中，在與對照品和對照藥材相應的位置上，顯示相同顏色的斑點（圖4）。

3 討論

四肢通絡外用顆粒原方使用方法為煎煮后將藥液外洗、外敷或熏洗患處，考慮到患者每次使用時煎煮麻煩、煎煮質量不穩(wěn)定及外出攜帶不方便等因素，將其制備成載藥量較大的顆粒劑，使患者使用攜帶更加方便，藥效穩(wěn)定，大大提高患者的依從性。四肢通絡方的浸膏黏性較大，吸濕性較強，因此需要加入適量輔料與其混合。顆粒劑常用的輔料有可溶性淀粉、糊精、預膠化淀粉和蔗糖等［6］?？扇苄缘矸鄢Ｗ鳛闊o糖藥物賦形劑，具有吸收、稀釋和粘合等作用［7］；糊精具有提高藥物溶出度、黏性較低、穩(wěn)定性好和流動性強等優(yōu)點［8］。結合預實驗結果，本實驗最終選用可溶性淀粉和糊精混合作為輔料制備顆粒。

在輔料用量的考察中，以外觀、成型率、水分、吸濕率及休止角為考察指標，分別考察了可溶性淀粉和糊精用量對成型工藝的影響。結果顯示，在藥輔比為1∶[KG-*3/5]0.8時，所制軟材過稀，擠壓過篩后呈條狀，不能成型；當藥輔比大于1∶[KG-*3/5]1.2時，成型率越來越低，所含細粉增多，且色澤不均勻；當藥輔比為1∶[KG-*3/5]1.2時，所制軟材能達到“手握成團，輕按即散”的狀態(tài)，且輔料分別為可溶性淀粉和糊精時均是藥輔比為1∶[KG-*3/5]1.2時成型性最好。輔料配比結果顯示，不同配比下各考察指標差異不大，根據(jù)綜合評分選擇可溶性淀粉與糊精的比例為2∶[KG-*3/5]1。驗證性試驗結果表明所制得的四肢通絡外用顆粒成型率高，色澤均勻，流動性好和溶化性良好，水分及薄層鑒別均符合規(guī)定。

中藥制劑在醫(yī)院制劑中占據(jù)較高地位，原因是中藥制劑擁有較多的優(yōu)勢，且能夠彌補我國藥品市場中存在的中成藥不足的問題［9］。中藥制劑不只在中醫(yī)領域中占據(jù)著重要地位，也是各醫(yī)療機構實現(xiàn)中醫(yī)特色優(yōu)勢發(fā)展的載體，它從臨床出發(fā)最終服務于臨床，向內服務各臨床，服務好每一位患者，向外展示醫(yī)院的特色，體現(xiàn)醫(yī)院的科研水平，還能夠帶來客觀經(jīng)濟價值和社會效益，對于國家醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展發(fā)揮著繼承和發(fā)揚作用［10］。本研究以醫(yī)院制劑為契機，將其制備成顆粒劑，為我院的醫(yī)院制劑開發(fā)提供數(shù)據(jù)支撐，也為我院的科研工作奠定基礎。

參考文獻

［1］朱榮榮，李玲，王靖，等.心脈通復方提取工藝優(yōu)化及顆粒成型性考察［J］.世界科學技術-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2018，20（2）：288-293.

［2］劉斯琪，高明陽，胡昌江，等.茵陳蒿湯配方顆粒成型工藝的優(yōu)化［J］.中成藥，2017，39（12）：2628-2630.

［3］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（四部）［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2020.

［4］蔣璐慧，李遇春，陳俐秀，等.復方楊桃顆粒的成型工藝研究［J］.藥學研究，2021，40（4）：235-238.

［5］那溪元，劉毅，殷明陽，等.麻杏止咳平喘顆粒劑成型工藝研究［J］.中草藥，2016，47（5）：767-770.

［6］潘秀英.中藥顆粒劑輔料的應用與發(fā)展探析［J］.化工管理，2014（23）：44.

［7］商思偉，趙玉蓮，王從武，等.青天葵顆粒劑輔料篩選研究［J］.中國獸醫(yī)雜志，2014，50（4）：43-46.

［8］王宏順，熊學敏.中藥顆粒劑輔料篩選的研究［J］.江西中醫(yī)藥，2010，41（7）：65-67.

［9］唐勇琛.中醫(yī)醫(yī)院中藥制劑的發(fā)展思考［J］.海峽藥學，2019，31（11）：267-270.

［10］葛少波，張杰，施務務，等.醫(yī)療機構制劑的現(xiàn)狀和發(fā)展問題的探討［J］.海峽藥學，2022，34（7）：139-143.

（編輯：劉 斌）

基金項目：畢節(jié)市科技計劃項目（畢科合［2022］5號）。

作者簡介：陳麗（1994—），女，碩士，主管中藥師，研究方向為醫(yī)院中藥制劑研究。E-mail：1924584974@qq.com

通信作者：楊姍（1994—），女，碩士，主管中藥師，研究方向為醫(yī)院中藥制劑研究。E-mail：1660816505@qq.com