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鈣連蛋白calnexin的相關(guān)研究進(jìn)展

2024-12-15 00:00:00周曉珊
科技風(fēng) 2024年34期

摘要:鈣連蛋白作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上重要的類(lèi)凝集素分子伴侶,具有參與蛋白質(zhì)正確的折疊和裝配、調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+穩(wěn)態(tài)和Ca2+介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程、緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等作用。近年來(lái),越來(lái)越多的研究表明,鈣連蛋白在真核生物中發(fā)揮著重要的作用。

關(guān)鍵詞:鈣連蛋白;分子伴侶;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;疾病

Abstract:Asanimportantlectinmolecularchaperoneontheendoplasmicreticulum,calnexinisinvolvedinthecorrectfoldingandassemblyofproteins,regulatingendoplasmicreticulumCa2+homeostasisandCa2+mediatedsignaltransduction,andrelievingendoplasmicreticulumstress(ERS)effect.Inrecentyears,moreandmorestudieshaveshownthatcalnexinplaysanimportantroleinmanydiseases.

Keywords:calnexin;molecularchaperone;endoplasmicreticulumsterss(ERS);diseases

鈣連蛋白(calnexin)是僅存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上一種Ⅰ型跨膜型監(jiān)護(hù)蛋白和重要的內(nèi)凝集素分子伴侶,可同新合成的尚未折疊完全的蛋白質(zhì)的寡糖鏈結(jié)合,防止蛋白質(zhì)彼此聚集和泛素化,避免折疊不完全的蛋白質(zhì)離開(kāi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。同時(shí)也可促進(jìn)其他伴侶蛋白與這些蛋白質(zhì)結(jié)合,使其折疊完全。還可以調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+穩(wěn)態(tài)和Ca2+介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,參與多種重要生物學(xué)功能。

1991年,鈣連蛋白最早發(fā)現(xiàn)于小鼠腫瘤細(xì)胞系中,是與小鼠組織相容性Ⅰ類(lèi)分子(MHCⅠ)相結(jié)合的蛋白成分,根據(jù)其分子量被命名為p88。同時(shí),鈣連蛋白還介導(dǎo)MHCⅠ類(lèi)分子的裝配和轉(zhuǎn)運(yùn)[1]。1992年,又一研究發(fā)現(xiàn)在人體內(nèi)與T細(xì)胞受體亞基和免疫蛋白重鏈相結(jié)合的蛋白質(zhì)IP90[2]。1993年研究表明,p88和IP90為同一種蛋白,即是鈣結(jié)合的磷蛋白,將其命名為calnexin[3]。

1鈣連蛋白結(jié)構(gòu)

隨著研究的逐步深入,發(fā)現(xiàn)許多生物中都存在鈣連蛋白,而且序列分析發(fā)現(xiàn)在不同的物種中鈣連蛋白的結(jié)構(gòu)和序列都相似。鈣連蛋白三維結(jié)構(gòu)表明鈣連蛋白由β和兩個(gè)相連的重復(fù)序列元件形成的延伸臂區(qū)(P結(jié)構(gòu)域)組成的夾心β結(jié)構(gòu),該臂區(qū)是由富含脯氨酸區(qū)域的序列串聯(lián)形成的,以頭對(duì)尾的方式相互作用[4]。研究發(fā)現(xiàn),鈣連蛋白在不同的生物中都含有592個(gè)氨基酸,包括ER腔內(nèi)功能域(461殘基)、穿膜片段(22殘基)與細(xì)胞質(zhì)區(qū)的尾部(89殘基),細(xì)胞質(zhì)尾部可以發(fā)生磷酸化和棕櫚?;?,以此調(diào)節(jié)鈣連蛋白與影響該分子伴侶的功能活性的幾種蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合物[5]。在正常生理?xiàng)l件下,鈣連蛋白都是以單體的形式存在的,但是在熱激處理、ca2+缺失以及衣霉素處理的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫下,鈣連蛋白形成二聚物或高活性低聚物,這些脅迫條件增強(qiáng)了鈣連蛋白通過(guò)多肽結(jié)合區(qū)與糖基化或非糖基化的蛋白結(jié)合的活性,然而在Ca2+缺失等脅迫條件下,鈣連蛋白與寡糖鏈相結(jié)合的功能受到損傷[6]。

2鈣連蛋白的生物學(xué)功能

鈣連蛋白是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)存在的最主要的跨膜蛋白,參與許多細(xì)胞的生物學(xué)功能:

(1)輔助糖蛋白的折疊和裝配;(2)參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)量控制系統(tǒng);(3)參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解途徑;(4)參與未折疊蛋白應(yīng)答(UPR)降解途徑,緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;(5)參與細(xì)胞的凋亡過(guò)程;(6)參與調(diào)節(jié)胞內(nèi)ca2+穩(wěn)態(tài)[7]。由于這些生物學(xué)功能,讓鈣連蛋白在真核細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用。

3鈣連蛋白在真核細(xì)胞中相關(guān)作用

3.1鈣連蛋白與免疫

鈣連蛋白是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的跨膜蛋白,也存在于多種生物內(nèi)。1999年,Hooker等[8]克隆了與曼氏血吸蟲(chóng)SmIrV1基因同源的SjIrV1的cDNA,該蛋白屬于鈣連蛋白。經(jīng)報(bào)道,膜相關(guān)蛋白免疫反應(yīng)較強(qiáng),能引起較強(qiáng)的免疫反應(yīng),因此可作為血吸蟲(chóng)的疫苗候選分子[9]。

鈣連蛋白不僅分布在哺乳動(dòng)物的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,還存在于不同真菌的表面。由于缺乏用途廣泛的疫苗和保護(hù)性抗原,真菌感染依然是一個(gè)威脅。CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)WI1減毒活疫苗在皮炎芽生菌內(nèi)的抗性,是由T細(xì)胞通過(guò)識(shí)別保守抗原而實(shí)現(xiàn)的[10]。鈣連蛋白在細(xì)菌、酵母、孢子的表面,并且鈣連蛋白在不同的生物中是保守的。鈣連蛋白還可以引起機(jī)體產(chǎn)生CD4+T細(xì)胞。因此,鈣連蛋白的免疫原性和保守型可以作為真菌疫苗的靶標(biāo)[11]。用肽聚糖或佐劑包裹的鈣連蛋白疫苗和細(xì)胞表面表達(dá)鈣連蛋白激活真菌細(xì)胞生成calnexinMHCⅡ四聚體刺激CD細(xì)胞和1807T細(xì)胞共培養(yǎng)體系中的1807TCRTg細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞激活和增殖,產(chǎn)生IL17和IFNγ。

3.2鈣連蛋白與神經(jīng)系統(tǒng)

鈣連蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中高度表達(dá)[24]。在小鼠中,由于鈣連蛋白缺乏導(dǎo)致P0和PMP22(髓鞘形成必需的兩種糖蛋白)的錯(cuò)誤折疊,從而導(dǎo)致外周和中樞髓鞘形成障礙(PNS)[12]。同時(shí),鈣連蛋白還與髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)相互作用。MOG與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的神經(jīng)細(xì)胞的髓鞘形成密切相關(guān)。雖然MOG在CNS中只屬于微量成分,但是其在多發(fā)性硬化癥(MS)中起著重要的作用。MS是由于CNS抗原自身免疫應(yīng)答而引起的進(jìn)行性神經(jīng)障礙,且在MS患者血清中檢測(cè)到抗MOG的自身抗體。研究表明,鈣連蛋白缺乏會(huì)影響MOG的折疊和穩(wěn)定性,鈣連蛋白在維持髓磷脂片和MOG折疊中的作用的發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)PNS和CNS的髓鞘疾病機(jī)制新的見(jiàn)解[13]。鈣連蛋白還可能參與突觸蛋白與質(zhì)膜的整合以及維持突觸蛋白抑制。鈣連蛋白與胞吞蛋白GRB2樣SH3結(jié)構(gòu)域共同作用,影響SGIP1支持鈣連蛋白在突觸膜蛋白再循環(huán)及維持突觸體內(nèi)平衡的一種內(nèi)吞作用的神經(jīng)元調(diào)節(jié)分子[14]。在CNS中表達(dá)的突觸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(如5羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2)也是鈣連蛋白底物。

由伯氏瘧原蟲(chóng)(PbA)感染小鼠可引起小鼠腦瘧疾(ECM)導(dǎo)致小鼠神經(jīng)元細(xì)胞死亡。有研究表明,ECM過(guò)程中存在ERS標(biāo)記物和大腦未折疊蛋白應(yīng)答的激活。在由ERS誘導(dǎo)的小鼠神經(jīng)元細(xì)胞死亡與促凋亡分子CHOP(C/EBPhomologousprotein)的表達(dá)和抗凋亡ER質(zhì)量控制分子結(jié)合免疫球蛋白,鈣網(wǎng)蛋白和鈣連蛋白的下調(diào)相關(guān)。進(jìn)一步的CHOP被發(fā)現(xiàn)定位于神經(jīng)元中,并且在神經(jīng)元細(xì)胞死亡中發(fā)揮重要作用。這些結(jié)果暗示ERS介導(dǎo)的促凋亡和抗凋亡/存活信號(hào)傳導(dǎo)之間的失衡是ECM中神經(jīng)元細(xì)胞死亡的關(guān)鍵決定因素[15]。

斑馬魚(yú)側(cè)線是魚(yú)類(lèi)和兩棲動(dòng)物的機(jī)械感應(yīng)系統(tǒng),用于檢測(cè)當(dāng)?shù)氐乃髁亢蛪毫Α:髠?cè)線是由側(cè)線原基遷移形成的,當(dāng)遷移到尾部時(shí),側(cè)線原基形成神經(jīng)丘。當(dāng)敲除鈣連蛋白時(shí),后側(cè)線的神經(jīng)丘和毛細(xì)胞的數(shù)量減少,并且在claudinb:gfp轉(zhuǎn)基因系中[16],敲除鈣連蛋白的細(xì)胞側(cè)線原基減少,但是并沒(méi)有遷移缺陷。最后我們發(fā)現(xiàn)減少的側(cè)線原基與細(xì)胞增殖的減少和ER應(yīng)激依賴性細(xì)胞凋亡的增加有關(guān)。這些結(jié)果表明鈣連蛋白是在斑馬魚(yú)側(cè)線發(fā)育過(guò)程中形成神經(jīng)丘所必需的。

3.3鈣連蛋白與生長(zhǎng)發(fā)育

在12屆國(guó)際鈣網(wǎng)蛋白研討會(huì)上[17],加拿大學(xué)者LuisAgellon提出了缺少鈣連蛋白的成年小鼠與其野生型同窩小鼠相比體型更小,其可能與消化道營(yíng)養(yǎng)吸收有關(guān)。膜結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能促進(jìn)消化道營(yíng)養(yǎng)吸收,這些蛋白可能需要鈣連蛋白的分子伴侶功能才能正確合成,相對(duì)于正常小鼠,缺陷小鼠的消化道由于缺乏鈣連蛋白導(dǎo)致體型更小。

鈣連蛋白在杜氏利什曼原蟲(chóng)中參與含蟲(chóng)空泡的形成。杜氏利士曼原蟲(chóng)的生活史有前鞭毛體和無(wú)鞭毛體兩個(gè)時(shí)期。前者寄生于節(jié)肢動(dòng)物(白蛉)的消化道內(nèi),后者寄生于人和脊椎動(dòng)物的單核巨噬細(xì)胞內(nèi),通過(guò)白蛉傳播。在人體內(nèi),一部分前鞭毛體可被多形核白細(xì)胞吞噬消滅,一部分則進(jìn)入巨噬細(xì)胞。前鞭毛體在巨噬細(xì)胞后,逐漸變圓,失去其鞭毛部分,向無(wú)鞭毛期轉(zhuǎn)化。此時(shí)巨噬細(xì)胞形成含蟲(chóng)空泡,鈣連蛋白存在空泡的表面上,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與新生空泡的形成,利用分子伴侶鈣連蛋白參與空泡形成[18]。

鈣連蛋白不僅參與動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育,也是植物生命活動(dòng)必不可少的蛋白。經(jīng)研究,在相同生長(zhǎng)條件下,經(jīng)干旱處理后,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶結(jié)合蛋白過(guò)量表達(dá)的大豆中的鈣連蛋白轉(zhuǎn)錄水平比野生型高,表明鈣連蛋白可能使細(xì)胞對(duì)滲透壓的敏感度降低,使大豆苗在嚴(yán)重干旱條件下保持正常基本生命活動(dòng)水平,參與大豆苗的生長(zhǎng)發(fā)育[19]。同時(shí)鈣連蛋白還參與植物的抗逆過(guò)程[20]。

3.4鈣連蛋白與心肌細(xì)胞

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是實(shí)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的基本條件,所以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有極強(qiáng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)體系,但是有很多因素會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡,如:氧化還原失衡可能導(dǎo)致未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白積聚在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔,從而形成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo)多種分子伴侶蛋白,例如,熱休克蛋白家族:GPR78和GPR94;鈣結(jié)合蛋白:鈣連蛋白和鈣網(wǎng)蛋白,和底物特異性分子伴侶[21]。意料之中的是,分子伴侶的過(guò)表達(dá)也會(huì)降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是包括心血管疾病在內(nèi)的各種疾病顯著的病理學(xué)特征。

在2014年,NicolasBousette[22]等首次證實(shí)了,鈣連蛋白通過(guò)其對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、凋亡和Ca2+通道表達(dá)的影響,在心肌細(xì)胞活力和Ca2+循環(huán)中具有特殊作用。在心肌肥厚的過(guò)程中,鈣連蛋白參與了心肌成纖維細(xì)胞的活化。抑制鈣連蛋白的表達(dá)能加重心肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(TGFβ1)誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,并進(jìn)一步促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的活化;而過(guò)表達(dá)的鈣連蛋白的表達(dá)能緩解心肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(TGFβ1)誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,同時(shí)緩解心肌成纖維細(xì)胞的活化,這可能成為心臟疾病治療的新的靶點(diǎn)[23]。

同時(shí),還有研究表明,鈣連蛋白通過(guò)卵母細(xì)胞減數(shù)分裂和局灶性表達(dá)參與心律失常的發(fā)展,被認(rèn)為是心律失常的潛在性標(biāo)志[24]。這些研究都表明,鈣連蛋白在心臟疾病中發(fā)揮著重要作用。

結(jié)語(yǔ)

綜上所述,許多研究表明了鈣連蛋白作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上Ⅰ型分子伴侶,在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著不同的生物功能,在不同的生物中都發(fā)揮了重要作用。但是關(guān)于鈣連蛋白在疾病方面的功能和機(jī)制還缺乏詳細(xì)的了解,因此后續(xù)的研究還有待加深。

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作者簡(jiǎn)介:周曉珊(1992—),女,漢族,湖北襄陽(yáng)人,碩士研究生,主管技師,研究方向:病原生物學(xué)。

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