【摘要】 目的：探討羅沙司他對維持性血液透析（MHD）腎性貧血患者的影響。方法：選取2021年1月—2023年9月在萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院腎內(nèi)科治療80例MHD腎性貧血患者，按照1∶1隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=40）和對照組（n=40）。觀察組予以羅沙司他治療，對照組予以人促紅素治療，均持續(xù)治療6個月。比較兩組臨床效果、血常規(guī)指標(biāo)[血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）、紅細(xì)胞壓積（HCT）]、鐵代謝指標(biāo)[血清鐵（Fe）、總鐵結(jié)合力（TIBC）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）]、血前白蛋白（PAB）、白蛋白（Alb）及炎癥指標(biāo)[C反應(yīng)蛋白（CRP）]水平。記錄兩組治療期間不良反應(yīng)情況。結(jié)果：觀察組臨床治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組Hb、RBC、HCT均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組Fe、TIBC、TSAT水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組血PAB、Alb水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組炎癥指標(biāo)（CRP）水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（10.00%）與對照組（15.00%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：羅沙司他與人促紅素均對MHD腎性貧血患者均具有一定的臨床治療效果，但羅沙司他糾正MHD腎性貧血的效果更為明顯，可有效改善患者機(jī)體代謝功能，減輕炎癥反應(yīng)，且安全性較好。

【關(guān)鍵詞】 羅沙司他 血液透析 腎性貧血 白蛋白 炎癥指標(biāo)

Effects of Roxadustat on Patients with Renal Anemia after Maintenance Hemodialysis/LIU Yanli， JIANG Bin， HE Qin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（19）： 0-044

[Abstract] Objective： To explore the effects of Roxadustat on patients with renal anemia after maintenance hemodialysis （MHD）. Method： A total of 80 patients with renal anemia undergoing MHD in Nephrology Department of Pingxiang People's Hospital were enrolled from January 2021 to September 2023， they were divided into observation group （n=40） and control group （n=40） by 1∶1 random number table method. The observation group was treated with Roxadustat， while the control group was treated with Human Erythropoietin， both were lasted for 6 months. The clinical effect， blood routine indicators [hemoglobin （Hb）， red blood cell count （RBC）， hematocrit （HCT）]， iron metabolism indexes [serum iron （Fe）， total iron binding capacity （TIBC）， transferrin saturation （TSAT）]， serum prealbumin （PAB）， albumin （Alb） and inflammation indicators [C reactive protein （CRP）] in the two groups was compared. The adverse reactions in the two groups during treatment were recorded. Result： The total effective rate of clinical treatment in observation group was higher than that in control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， Hb， RBC and HCT in observation group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; levels of Fe， TIBC and TSAT were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; there were no significant differences in serum PAB and Alb between the two groups （P>0.05）; CRP level in observation group was lower than that in control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between observation group （10.00%） and control group （15.00%） （P>0.05）. Conclusion： Both Roxadustat and Human Erythropoietin have certain clinical effect in MHD patients with renal anemia. However， Roxadustat has more obvious correction effect on renal anemia after MHD， which can effectively improve metabolic function and relieve inflammatory response， with good safety.

[Key words] Roxadustat Hemodialysis Renal anemia Albumin Inflammatory indicators

First-author's address： Department of Nephrology， Pingxiang People's Hospital， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.19.009

據(jù)研究數(shù)據(jù)報道，2012年中國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，成年CKD患病率高達(dá)10.8%[1]。而維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是治療慢性腎臟病終末期（尿毒癥）的常用腎臟替代療法，可有效延長患者的生命周期，但因持續(xù)性治療極易導(dǎo)致腎臟分泌功能損傷引起促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）減少出現(xiàn)腎性貧血癥狀和透析中脂多糖反漏引起的微炎癥反應(yīng)，對患者生活質(zhì)量及預(yù)后具有較大的威脅[2-3]。因此，需早期積極地在去除誘因的基礎(chǔ)上治療和控制腎性貧血的發(fā)生發(fā)展，以延緩腎功能損傷，來達(dá)到提高患者生命質(zhì)量和預(yù)后的目的。人促紅素治療腎性貧血具有確切效果，但既往也有研究顯示，長期大劑量的攝入人促紅素具有增加心腦血管意外的風(fēng)險，臨床應(yīng)用受限[4-5]。羅沙司他是一種對脯氨酰羥化酶具有強(qiáng)效抑制作用的新型低氧誘導(dǎo)因子，可有效促進(jìn)機(jī)體內(nèi)源性EPO生成，且可調(diào)節(jié)鐵代謝促進(jìn)機(jī)體鐵吸收，來改善患者貧血癥狀。既往也有研究報道了羅沙司他治療MHD腎性貧血患者的效果[6]。但羅沙司他與人促紅素對于MHD腎性貧血的臨床效果尚未達(dá)到統(tǒng)一。基于此，本研究對MHD腎性貧血患者應(yīng)用羅沙司他和人促紅素注射液的臨床效果進(jìn)行觀察，比較兩者對MHD腎性貧血患者外周血白蛋白及炎癥指標(biāo)水平的影響，豐富臨床數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性、單中心研究，選取2021年1月—2023年9月在萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院腎內(nèi)科治療的80例MHD腎性貧血患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性腎病5期診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）符合腎性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（3）行標(biāo)準(zhǔn)MHD治療3個月以上；（4）臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝臟疾?。唬?）存在嚴(yán)重消化道疾??；（3）近6個月內(nèi)有輸血史；（4）未再血液透析；（5）合并全身感染性疾??；（6）有意識或認(rèn)知障礙；（7）存在血液系統(tǒng)障礙。按1︰1隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=40，予以羅沙司他治療）和對照組（n=40，予以人促紅素注射液治療）。患者及患者家屬知情同意本研究。本研究獲取萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 方法

對照組予以人促紅素注射液（生產(chǎn)廠家：深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20133011，規(guī)格：10 000 IU/1.0 mL）治療，用法用量：以10 000 IU/次的劑量皮下注射，1～2次/周，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）≥100 g/L、紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT）≥30%后，逐漸減量并維持Hb水平在100～120 g/L。觀察組予以羅沙司他膠囊[生產(chǎn)廠家：琺博進(jìn)（中國）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20180024，規(guī)格：50 mg/粒]口服治療，起始劑量100 mg/次，

3次/周，餐前服用，每2周復(fù)查Hb水平并根據(jù)Hb水平變化調(diào)整劑量，并將Hb維持在100～120 g/L。兩組均持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床效果 兩組均持續(xù)6個月后進(jìn)行臨床效果的評估。參照文獻(xiàn)[8]相關(guān)指南對患者治療效果進(jìn)行評估（臨床癥狀需完全滿足，Hb、HCT水平滿足其中一項即可）。臨床總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。見表1。

1.3.2 外周血指標(biāo) 分別于治療前后使用一次性抗凝管分別抽取患者靜脈血，檢測血常規(guī)指標(biāo)[Hb、HCT、紅細(xì)胞計數(shù)（red blood cell count，RBC）]、肝功[血前白蛋白（prealbumin，PAB）、白蛋白（albumin，Alb）]、鐵代謝指標(biāo)[血清鐵（Fe）、總鐵結(jié)合力（total iron binding capacity，TIBC）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）]及炎癥指標(biāo)[C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）]水平。BC6900型全自動血細(xì)胞分析儀檢測Hb、RBC、HCT水平，7600Series型全自動生化檢測儀檢測Fe（比色法）、TIBC（比色法）水平，計算TSAT（Fe/TIBC×100%），散射速率法檢測CRP水平，化學(xué)比色法試劑盒由北京利德曼生化股份有限公司生產(chǎn)，酶聯(lián)吸附試劑盒由南京建成生物制品有限公司生產(chǎn)。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄兩組MHD腎性貧血患者用藥期間不良反應(yīng)，根據(jù)是否發(fā)生記錄有、無。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

雙人核對構(gòu)建數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，組間差異比較分析采用獨立t檢驗或重復(fù)測量方差分析滿足正態(tài)分布且方差齊的計量資料，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，以（x±s）表示；字2檢驗分析計數(shù)資料，以率（%）表示。以P<0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組男27例，女13例；年齡18～80歲，平均（48.91±14.38）歲。對照組男24例，女16例；年齡18～80歲，平均（49.11±14.43）歲。兩組臨床基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床效果比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.021，P=0.045），見表2。

2.3 兩組血常規(guī)指標(biāo)水平比較

治療前，兩組Hb、RBC、HCT水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組Hb、RBC、HCT水平均較治療前上升，且觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組鐵代謝指標(biāo)水平比較

治療前，兩組Fe、TIBC、TSAT水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組Fe、TIBC水平均較治療前升高，觀察組TSAT較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），對照組TSAT較治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；且觀察組Fe、TIBC、TSAT均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組PAB、Alb水平比較

兩組PAB、Alb水平治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表5。

2.6 兩組炎癥指標(biāo)水平比較

治療前，兩組CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CRP水平均較治療前下降，觀察組CRP水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（10.00%）與對照組（15.00%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.457，P=0.499），見表7。

3 討論

尿毒癥是慢性腎臟病終末期的一組臨床綜合征，MHD可延長患者生命周期，但持續(xù)性的MHD可引起患者EPO生成障礙引起腎性貧血，對其預(yù)后不利，甚至威脅其生命[9-10]。積極糾正患者的貧血狀態(tài)、延緩腎功能衰竭是治療MHD腎性貧血的關(guān)鍵。人促紅素皮下注射是臨床治療MHD腎性貧血的傳統(tǒng)治療方案，可有效改善患者的預(yù)后，在臨床治療中具有重要作用[11-12]，但也有部分患者對人促紅素有抵抗作用，在長期使用的情況下可能會增加高血壓，引發(fā)血栓，誘發(fā)心血管疾病的發(fā)生，對患者不利[13]。既往有研究顯示，低氧誘導(dǎo)因子可調(diào)控EPO基因轉(zhuǎn)錄因子，而脯氨酰羥化酶又可對低氧誘導(dǎo)因子的降酶反應(yīng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)[14]。而有研究顯示，低氧誘導(dǎo)因子對慢性腎衰竭貧血狀態(tài)和炎癥反應(yīng)具有改善作用，脯氨酰羥化酶可使低氧誘導(dǎo)因子穩(wěn)定表達(dá)，從而進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)源性EPO生成[15]。羅沙司他則是全球首個脯氨酰羥化酶藥物，可通過抑制低氧誘導(dǎo)因子降解發(fā)揮其糾正貧血的作用。既往已有多位學(xué)者證實羅沙司他對腎性貧血的臨床有效性和安全性[16-17]。為進(jìn)一步了解羅沙司他對MHD腎性貧血的效果，本研究從血常規(guī)指標(biāo)、鐵代謝指標(biāo)、肝功能指標(biāo)及炎癥指標(biāo)等方面對羅沙司他的臨床效果進(jìn)行觀察，并與重組人促紅素進(jìn)行對比。

本研究顯示，羅沙司他的臨床效果可能優(yōu)于對照組。研究顯示，經(jīng)治療后，兩組Hb、RBC、HCT水平均較治療前有所上升，提示兩種治療藥物均對MHD腎性貧血患者的貧血癥狀具有一定的糾正效果。分析其原因可能是，人促紅素是腎臟分泌的一組活性蛋白，可有效刺激骨髓進(jìn)行造血，生成紅細(xì)胞，促進(jìn)其增殖分化，腎性貧血患者缺乏人促紅素，故而對其補(bǔ)充，恢復(fù)其正常水平，發(fā)揮其增紅作用，以糾正貧血狀態(tài)，提升患者Hb、RBC、HCT水平。羅沙司他屬于小分子低氧誘導(dǎo)因子抑制劑，可通過模擬人氣缺氧狀態(tài)對低氧誘導(dǎo)因子羥化酶的活性進(jìn)行抑制，促使腎臟大量合成EPO，以糾正貧血狀態(tài)，提升患者Hb、RBC、HCT水平。而研究還顯示，治療后觀察組的Hb、RBC、HCT水平均高于對照組，提示羅沙司他對MHD腎性貧血的貧血狀態(tài)糾正效a8Oyo3zvCzoM/8pWQQgOAQ==果更好。與既往研究部分相似[18]。分析其原因可能是，人促紅素對鐵代謝紊亂調(diào)節(jié)作用較小，但羅沙司他促進(jìn)EPO生成，可提高紅細(xì)胞生成素受體和循環(huán)蛋白表達(dá)水平，可調(diào)節(jié)鐵代謝紊亂，促進(jìn)機(jī)體鐵吸收，進(jìn)一步糾正患者的貧血狀態(tài)[19]。本研究也顯示，治療后，觀察組的Fe、TIBC、TSAT水平均優(yōu)于對照組，也提示羅沙司他調(diào)節(jié)鐵代謝的有效性。血PAB、Alb與肝臟合成功能有關(guān)，是血液主要蛋白質(zhì)成分之一，其水平降低與慢性消耗性疾病有關(guān)，尿毒癥患者因長期需進(jìn)行MHD且因疾病的自我消耗，蛋白丟失嚴(yán)重，血PAB、Alb下降，易導(dǎo)致患者出現(xiàn)消耗性營養(yǎng)不良，出現(xiàn)機(jī)體疲乏，加快疾病進(jìn)程，對患者不利。也有研究顯示，血PAB、Alb與Hb存在相關(guān)性。而經(jīng)治療后，兩組血PAB、Alb雖有所上升，但與治療前無差異，兩組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究部分相似[20]?？赡芘c樣本較小，未能很好呈現(xiàn)結(jié)果有關(guān)。

尿毒癥患者機(jī)體微炎癥狀態(tài)是影響鐵吸收和轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致貧血的重要因素，故而對其微炎癥狀態(tài)也應(yīng)提起關(guān)注[21]。CRP是臨床常見的炎癥因子，當(dāng)機(jī)體受到損傷或微生物入侵時水平迅速上升，是一種較為敏感的非特異性炎癥指標(biāo)。研究顯示，治療后觀察組CRP水平低于對照組，提示羅沙司他可抑制MHD腎性貧血的炎性狀態(tài)，可能與貧血和鐵代謝紊亂糾正有關(guān)。既往研究也提到羅沙司他用于腎性貧血中具有降低炎癥因子的作用[22]。本研究顯示，觀察組與對照組的MHD腎性貧血治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異，說明羅沙司他的應(yīng)用并不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，且有研究還顯示，羅沙司他不會增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[23]。說明羅沙司他的安全性。

綜上所述，羅沙司他與人促紅素注射液均對MHD腎性貧血患者均具有一定的臨床治療效果，但羅沙司他的臨床效果更為明顯，可有效改善患者機(jī)體代謝功能，減輕炎癥反應(yīng)，且安全性較好。

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（收稿日期：2024-05-31） （本文編輯：白雅茹）