姚歡 邱明山 李依寒 陳進春

【摘 要】 隨著免疫學研究的深入，免疫炎癥反應在痛風性關節(jié)炎發(fā)病過程中的重要作用得到重視。研究顯示，尿酸鹽晶體可通過中性粒細胞、單核/巨噬細胞、NK細胞、肥大細胞等固有免疫細胞表面的模式識別受體識別病原相關分子模式和損傷相關分子模式，激活固有免疫應答。此外，尿酸鹽晶體參與的T細胞亞群比例失衡、特定細胞因子的異常表達、B細胞介導的異常體液免疫應答，在本病的發(fā)展中也起著關鍵作用。綜述固有免疫和適應性免疫應答在痛風性關節(jié)炎發(fā)病機制中的作用，旨在為進一步研究提供參考。

【關鍵詞】 痛風性關節(jié)炎；免疫細胞；體液免疫；細胞免疫；免疫球蛋白；研究進展；綜述

痛風性關節(jié)炎（gouty arthritis，GA）是由尿酸代謝紊亂導致高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）及尿酸鹽晶體（monosodium urate crystals，MSU）堆積在關節(jié)和周圍組織而引起的炎癥性關節(jié)炎，與飲食習慣、環(huán)境、遺傳等因素相關。GA發(fā)病率逐年上升，有研究統(tǒng)計全球發(fā)病率為0.1%～10.0%［1］，

楊麗華等［2］統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，我國GA患病率為0.03%～10.47%，且不同地域、性別等存在明顯差異。GA臨床表現(xiàn)為受累關節(jié)或組織紅腫疼痛，若失于規(guī)律診療，日久不愈可致關節(jié)畸形，甚至累及腎臟，引發(fā)心腦血管疾病等。

“代謝-免疫-炎癥”中各分子相互影響導致痛風發(fā)作及疾病發(fā)展，故GA也開始被定義為自身免疫性炎性疾病。研究認為，尿酸可作為參與免疫系統(tǒng)細胞損傷的病理生理因素，當尿酸聚集在關節(jié)或其他組織中形成MSU時可募集大量中性粒細胞進入局部組織，并刺激產生多種炎癥因子，有助于觸發(fā)固有免疫及適應性免疫應答［3］。固有免疫及適應性免疫應答相互配合在GA發(fā)病與自我緩解過程中發(fā)揮作用，同時腸道菌群、骨代謝異常等因素也參與本病的發(fā)生［4］。本文對GA發(fā)病的免疫學機制進行綜述，以期為進一步臨床研究提供參考。

1 固有免疫在GA發(fā)病中的作用

固有免疫反應是機體抵御病原體侵襲的第一道防線，固有免疫細胞的浸潤驅動最初的炎癥。MSU可通過中性粒細胞（PMN）、單核/巨噬細胞、NK細胞、肥大細胞等固有免疫細胞表面的模式識別受體（PPR）識別病原相關分子模式（PAMP）和損傷相關分子模式（DAMP），激活固有免疫應答［5］。

1.1 固有免疫細胞在GA發(fā)病中的作用

1.1.1 中性粒細胞 因受影響區(qū)域的快速積累和激活，PMN被認為是產生急性劇烈炎癥的主要參與者之一。GA急性誘發(fā)時，沉積的MSU可誘導PMN至關節(jié)局部并激活NOD樣受體家族3（NLRP3）炎性小體，從而產生白細胞介素（IL）-1β，也可使核轉錄因子-κB（NF-κB）過度激活而生成大量IL-6等，這些細胞因子協(xié)同作用，促進PMN與血管內皮細胞間的黏附［6］；此外，PMN被破壞時還可在局部釋放蛋白酶造成組織損傷，加重關節(jié)炎癥反應。GA發(fā)生、發(fā)展與PMN經歷中性粒細胞胞外陷阱（NETs）過程亦密切相關［7］。JEONG等［8］研究發(fā)現(xiàn)，MSU誘導的NETs可以聚集抗炎反應，而聚集的NETs能通過降解IL-1β和IL-6抑制炎癥反應，表明PMN和NETs在GA的發(fā)展和緩解起重要作用。

1.1.2 單核/巨噬細胞 尿酸是人體嘌呤代謝的最終產物，可作為DAMP刺激組織駐留的巨噬細胞產生驅動炎癥反應的促炎介質。MSU可誘導巨噬細胞發(fā)生氧化應激，促進趨化因子如單核細胞趨化蛋白-1等的表達，促進單核細胞進入滑膜組織參與GA急性發(fā)作［9］；巨噬細胞受MSU刺激后產生轉化生長因子-β（TGF-β），抑制NF-κB、NLRP3炎性小體通路，上調抗炎細胞因子IL-10表達，減少促炎細胞因子IL-1β分泌而誘導炎癥消退，這可能是GA急性發(fā)作與自我緩解的機制之一［10］。XU等［11］通過動物實驗研究證實，天然促腎上腺皮質激素可通過下調MSU刺激巨噬細胞分泌的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β等促炎因子和黃嘌呤脫氫酶的表達，及促進M2巨噬細胞的極化緩解急性痛風小鼠關節(jié)炎癥。

1.1.3 肥大細胞 肥大細胞是炎癥過程中早期出現(xiàn)的細胞，經過抗原的刺激會在肥大細胞膜上出現(xiàn)抗原-抗體反應。肥大細胞在C5a、C3a、IL-1的作用下釋放組胺、白三烯等炎癥介質，從而活化PMN，導致炎癥反應和組織損傷，通過控制炎癥細胞凋亡促進炎癥反應的持續(xù)［12］。REBER等［13］研究表明，肥大細胞可以增強注射MSU晶體后小鼠的急性組織腫脹，其中肥大細胞產生的IL-1β在其早期階段起重要作用；且在痛風急性發(fā)作的滑液中發(fā)現(xiàn)了類胰蛋白酶和組胺，這些肥大細胞相關介質平素儲存在肥大細胞顆粒中，在肥大細胞被激活時釋放；此外，選擇性消耗滑液中的肥大細胞可減少MSU誘導的關節(jié)急性炎癥，這些結果表明，肥大細胞激活發(fā)生在GA急性發(fā)作期。

1.1.4 NK細胞 有研究發(fā)現(xiàn)，GA患者血清中的NK細胞顯著減少，表明其參與GA發(fā)病的免疫反應［14］。高立超［15］研究證實，血尿酸升高及MSU刺激可引起NK細胞亞群、受體的表達異常，急性期GA患者外周血中的NK細胞數(shù)量減少，考慮與MSU刺激產生的促炎細胞因子IL-6水平的升高有關。NK細胞還會分泌IL-10等抗炎細胞因子，以減少過度的炎癥反應。NK細胞在增強或減弱GA炎癥方面的作用或與固有免疫細胞間的相互作用有關，巨噬細胞釋放的IL-12、IL-18也可以促進NK細胞活化，NK細胞分泌的γ干擾素也可促進巨噬細胞活化，還可分泌抗炎細胞因子IL-10等控制炎癥反應。有研究證實，CD4+ iNKT細胞可遷移至炎癥部位控制GA發(fā)展，還可通過促進脂肪組織中M2型巨噬細胞的極化，控制MSU誘導的炎癥［16］。

1.2 固有免疫分子在GA發(fā)病中的作用

1.2.1 細胞因子 MSU晶體通過刺激炎性細胞因子的產生引起炎癥。MSU可被Toll受體（TLRs）識別，激活的TLRs可活化IL-1受體等，激活核轉錄因子，啟動IL-1β等基因的表達，產生大量與免疫炎癥有關的IL-1β、TNF-α等炎性細胞因子，激活相關免疫信號通路，誘導炎癥浸潤并驅動GA炎癥的持續(xù)性。TLR2/TLR4介導的NF-κB信號轉導通路調控炎癥因子IL-1β的產生是GA炎癥發(fā)生、發(fā)展的重要機制，抑制IL-1可改善GA的炎癥反應及控制尿酸濃度［17-20］。IL-6通過JAK/STAT信號通路參與MSU誘導的NLRP3炎癥小體的激活，并隨后由固有免疫細胞產生IL-1；此外，ATP激活其受體P2X7R，導致細胞去極后亦可激活NLRP3信號通路，NLRP3促進趨化因子及多種促炎細胞因子的成熟，均在GA的炎癥誘導中發(fā)揮重要作用［21-23］。王思齊等［24］分析急性GA患者炎癥因子與疼痛的相關性發(fā)現(xiàn)，血清IL-1β、IL-6等水平與患者的疼痛程度有較好的相關性，臨床可結合上述指標判斷GA的病情程度。

1.2.2 補體成分 補體系統(tǒng)缺失可降低痛風性炎癥反應，因此，補體系統(tǒng)亦是痛風的一個重要因子。有研究發(fā)現(xiàn)，MSU表面包被著補體成分，能夠激活補體活化的經典途徑和旁路途徑。CHERIAN等［25］在痛風性晶體表面發(fā)現(xiàn)補體C3的存在，證實了MSU可致補體C3激活。宣小芳等［26］研究發(fā)現(xiàn)，補體C3與骨形成標志物P1NP呈負相關，補體C3或通過抑制成骨細胞活性，影響正常骨代謝等過程參與GA患者的骨關節(jié)損害。有研究發(fā)現(xiàn)，補體C3、C4水平的升高與尿酸及炎癥指標存在直接聯(lián)系，經過治療后，可降低患者機體免疫水平及尿酸的生成，促進尿酸排泄［27］。在缺乏補體C6成分的小鼠中發(fā)現(xiàn)MSU誘發(fā)痛風的發(fā)病程度明顯下降，表明補體系統(tǒng)在GA的發(fā)病中起重要作用。

2 適應性免疫在GA發(fā)病中的作用

固有免疫與GA早期的炎癥誘導及啟動密切相關，近期研究證實，T細胞介導的細胞免疫與B細胞介導的體液免疫與GA的病程發(fā)展亦密切相關。

2.1 細胞免疫應答在GA發(fā)病中的作用 T細胞的正常功能可維持機體的免疫平衡，其異常功能通常與自身免疫攻擊有關。有研究表明，GA中存在幾個T細胞亞群及其特征性細胞因子的異常表達，目前研究已證實，Th17/Treg比例在GA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［28］。DAI等［29］研究發(fā)現(xiàn)，GA模型大鼠Th17/Treg比值的最低水平與踝關節(jié)腫脹最嚴重的時間一致，可能與血液循環(huán)中的IL-6、IL-1β等促炎細胞因子影響Treg及Th17的分化有關。血清Treg的降低與TGF-β1的下降平行，TGF-β1可阻止招募白細胞和釋放炎癥細胞因子，與GA的緩解有關。Th17細胞的特征為IL-17細胞因子的產生，IL-17可間接促進PMN募集；Th17細胞分泌的TNF-α和GM-CSF也有助于PMN的募集、活化，共同介導炎癥反應［30］。有動物研究發(fā)現(xiàn)，半糖凝集素-9通過在炎癥部位維持局部抗炎Treg種群，同時消除MSU誘導的Th17數(shù)量增加，從而保持Th17/Treg平衡，在調節(jié)與GA相關的急性炎癥和消退方面起重要作用［31］。LUO等［32］首次提出外周Th22細胞和血清IL-22在急性GA患者中顯著上調，但在痛風中的作用尚未明確，需進一步研究闡明。

2.2 體液免疫應答在GA發(fā)病中的作用 在MSU誘導的GA發(fā)病機制中，B細胞并不直接與MSU相互作用，而是通過免疫球蛋白與MSU結合發(fā)揮免疫效應。KANEVETS等［33］研究表明，從注射MSU小鼠收集的血清中含有與MSU結合的抗體，85%的結合抗體是IgM抗體，14%是IgG抗體。炎癥早期，MSU與IgG Fab片段結合成IgG-MSU復合物后可被白細胞及吞噬細胞的IgG Fc受體識別并吞噬，且IgG可增強吞噬作用、促進釋放溶酶體酶，加重炎癥反應。B細胞產生的IgM抗體在體外可顯著促進尿酸沉淀形成炎癥晶體。CHHANA等［34］證實，MSU晶體沉淀需要完整的IgM結構。IgM復合物可觸發(fā)補體結合，補體固定過程中釋放過敏毒素，加重炎癥反應［35］。IgA參與痛風發(fā)病的關節(jié)內部炎性反應，與病原菌特異性結合加重疾病進展。此外，免疫球蛋白水平的升高促進細胞膜上的抗原-抗體反應，導致一系列的炎癥變化，如細胞聚集和毛細血管壁滲透性增加，加劇病情進展［36］。

3 小 結

GA是由嘌呤代謝紊亂導致MSU沉積引起的常見關節(jié)病，其發(fā)病與HUA密切相關。但GA的發(fā)生機制復雜，臨床中許多HUA患者終身不發(fā)展為GA，一些GA患者發(fā)作時血尿酸水平正常，故HUA與GA之間存在相應的免疫橋梁。既往研究已證實，MSU通過不同途徑刺激免疫細胞分泌IL-1β參與GA發(fā)病，主要涉及與炎癥有關的NLPR3炎癥因子和TLR2/TLR4介導的NF-κB信號通路。近年研究發(fā)現(xiàn)，T細胞亞群的異常表達及關節(jié)滑膜炎癥的免疫微環(huán)境在GA的發(fā)生、發(fā)展中亦扮演重要角色，它們通過多種炎癥因子、信號通路及與免疫細胞間的相互作用參與其中。但以MSU為刺激信號誘導炎癥反應不能完全解釋臨床僅部分HUA患者會發(fā)展為GA的現(xiàn)象，打破局部免疫微環(huán)境的平衡誘發(fā)GA的因素亦待進一步研究，這些問題的明確將為GA的預防和治療提供新的切入點。

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收稿日期：2023-10-25；修回日期：2023-12-18