鄧思梅 陳朗 張樺

【摘 要】目的：分析青年系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并心血管疾病的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素。方法：收集2015年1月至2020年10月在中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院住院治療的131例20～40歲系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床資料，根據(jù)心電圖、心臟彩超等結(jié)果將患者分為心血管疾病組（CVD組）和非心血管疾病組（n-CVD組），分別對(duì)2組的人口學(xué)資料、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行比較。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析中，篩選出系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并心血管損害的危險(xiǎn)因素。結(jié)果：與n-CVD組

比較，CVD組血紅蛋白、補(bǔ)體C3、白蛋白水平更低，SLEDAI-2000評(píng)分、D-二聚體水平及抗Ro-52抗體陽(yáng)性率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，抗Ro-52抗體陽(yáng)性是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者并發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素（OR = 3.048，95%CI =［1.290，7.203］，P = 0.011）。結(jié)論：青年系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管損害很常見，抗Ro-52抗體陽(yáng)性可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；青年；心血管疾?。豢筊o-52抗體；危險(xiǎn)因素

An Analysis of Clinical Characteristics and Risk Factors of Cardiovascular Damage in Young Patients with Systemic Lupus Erythematosus

DENG Si-mei，CHEN Lang，ZHANG Hua

【ABSTRACT】Objective：To analyze the clinical characteristics and risk factors of cardiovascular disease（CVD）in young patients with systemic lupus erythematosus（SLE）.Methods：Clinical data of 131 SLE

patients aged 20 to 40 who were hospitalized at the Fifth Affiliated Hospital Sun Yat-sen University from January 2015 to October 2020 were collected.Patients were divided into a cardiovascular disease group（CVD group）and a non-cardiovascular disease group（n-CVD group）based on results of electrocardiogram and echocardiography，et al.Demographic data，clinical manifestations，and laboratory indicators of both groups were compared.Statistically significant indicators from univariate analysis were incorporated into multivariate logistic regression analysis to identify risk factors for SLE combined with cardiovascular damage.Results：Compared with the n-CVD group，the CVD group had lower levels of hemoglobin，complement C3，and albumin，and higher SLEDAI-2000 scores，D-dimer levels，and positive rates of anti-Ro-52 antibodies.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.Multivariate logistic regression analysis showed that anti-Ro-52 antibodies were a risk factor for concurrent CVD in SLE patients（OR = 3.048，

95%CI = ［1.290，7.203］，P = 0.011）.Conclusion：Cardiovascular damage is common in young SLE patients，and anti-Ro-52 antibodies may be a risk factor for SLE combined with CVD.

【Keywords】 systemic lupus erythematosus;youth;cardiovascular disease;anti-Ro-52 antibody;risk factors

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，好發(fā)于20～40歲育齡期女性［1］。心臟和血管是SLE病程發(fā)展中經(jīng)常受累的組織器官，50%以上的SLE患者可合并心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）［2］，CVD也是繼病情活動(dòng)、感染的第三大死因［3-4］。

高齡、肥胖、高血壓和低密度膽固醇升高等都是CVD的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，但傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素不能解釋SLE的心臟損害。研究表明，即使在控制了Framingham風(fēng)險(xiǎn)因素的基線水平后，SLE患者出現(xiàn)冠心病、心肌梗死的概率仍然增加了7.5～

17倍［5］，這說(shuō)明SLE本身存在著心血管損害的內(nèi)在因素?？筍SA/Ro抗體是SLE血清中存在的主要自身抗體之一，是針對(duì)可提取核抗原的一種重要自身抗體。根據(jù)分子量大小主要分為抗Ro-52抗體和抗Ro-60抗體2種類型［6-7］?？筍SA/Ro抗體在SLE中很常見［7］，研究已表明，抗SSA/Ro抗體，尤其是抗Ro-52抗體與先天性房室傳導(dǎo)阻滯密切相關(guān)［8-9］。那么，抗SSA/Ro抗體對(duì)成人SLE患者早發(fā)心肌梗死、心力衰竭等CVD有無(wú)影響？為此，本課題以青年SLE患者為研究對(duì)象，回顧性分析SLE患者心血管損害的臨床資料，探討SLE合并CVD的危險(xiǎn)因素，尤其是抗Ro-52抗體對(duì)CVD的影響，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該抗體陽(yáng)性意義的認(rèn)識(shí)，并重視抗Ro-52抗體對(duì)SLE發(fā)生、發(fā)展的影響作用。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象 選取2015年1月至2020年10月

在中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院住院治療的SLE患者

664例，剔除533例，將剩余131例分為2組：心血管疾病組（CVD組）89例（67.94%），非心血管疾病組（n-CVD組）42例（32.06%）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)［10］。心血管受累標(biāo)準(zhǔn)［11］：（1）心電圖異常改變：①心律失常，包括竇性心動(dòng)過(guò)速、竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性心律不齊、期前收縮、心臟傳導(dǎo)阻滯（束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯）等；②ST-T改變；③其他心電圖改變：異常Q波、電軸左或右偏、順或逆鐘向轉(zhuǎn)位等。

（2）心包積液：超聲心動(dòng)圖證實(shí)的心包積液。

（3）心臟瓣膜?。撼曅膭?dòng)圖發(fā)現(xiàn)瓣膜結(jié)構(gòu)或功能的改變。（4）心肌疾?。盒姆炕蛐氖覕U(kuò)大、心肌肥厚、狼瘡性心肌炎、心肌壞死引起的鈣蛋白Ⅰ升高。（5）肺動(dòng)脈高壓。（6）病史、彩超或CT證實(shí)的動(dòng)和（或）靜脈血栓栓塞等血管事件。

（7）影像學(xué)檢查提示血管鈣化或硬化。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)和心血管受累標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20～40歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①在SLE明確診斷之前已經(jīng)有心血管疾病者；②其他疾病導(dǎo)致的心電圖、超聲心動(dòng)圖、影像學(xué)等異常者；③SLE臨床表現(xiàn)資料嚴(yán)重缺乏者；④缺乏下列任一主要觀察指標(biāo)者，包括抗Ro-52抗體、D-二聚體、白蛋白、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、血紅蛋白。

2 方 法

2.1 資料收集 ①一般情況：包括患者的性別、年齡、病程、合并高血壓病、合并血脂異常等。

②臨床表現(xiàn)：包括SLE相關(guān)的臨床表現(xiàn)（病程中有無(wú)出現(xiàn)發(fā)熱、脫發(fā)、皮疹、關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍、光過(guò)敏、雷諾現(xiàn)象、狼瘡性腎炎等）和近10 d內(nèi)是否出現(xiàn)SLEDAI-2000評(píng)分相關(guān)的臨床表現(xiàn)。

③實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，包括血常規(guī)（白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）、白蛋白、D-二聚體、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、紅細(xì)胞沉降率（ESR），采用本院檢驗(yàn)科常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)。自身抗體：抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（抗ds-DNA抗體），采用間接免疫熒光法檢測(cè)；抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗Ro-52抗體、抗SSB抗體，采用免疫印跡法檢測(cè)。④影像學(xué)檢查，包括肺CT或X線、超聲心動(dòng)圖、心電圖等。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。可能風(fēng)險(xiǎn)因素采用Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組患者一般資料比較 與n-CVD組比較，CVD組SLEDAI-2000評(píng)分更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.005）。2組患者在性別、年齡、病程、合并癥（高血壓病、血脂異常）方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

3.2 2組患者臨床表現(xiàn)比較 關(guān)節(jié)痛、皮疹、發(fā)熱是SLE病程中常見的臨床癥狀，脫發(fā)、口腔潰瘍、光過(guò)敏也不少見。CVD組關(guān)節(jié)痛、皮疹、發(fā)熱、口腔潰瘍、光過(guò)敏和雷諾現(xiàn)象的發(fā)生率更高，n-CVD組脫發(fā)的發(fā)生率更高，但2組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。CVD組合并狼瘡腎炎、肺間質(zhì)病變的比例更高，但2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

3.3 2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 CVD組血紅蛋白、補(bǔ)體C3、白蛋白水平更低，D-二聚體水平更高，抗Ro-52抗體陽(yáng)性率更高，2組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

3.4 危險(xiǎn)因素 單因素分析發(fā)現(xiàn)，SLEDAI-2000評(píng)分、血紅蛋白、D-二聚體、補(bǔ)體C3、白蛋白、抗Ro-52抗體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6個(gè)變量納入Logistic回歸模型，進(jìn)行多因素二元Logistic回歸分析。以CVD組為因變量，SLEDAI-2000評(píng)分、血紅蛋白、

D-二聚體、補(bǔ)體C3、白蛋白、抗Ro-52抗體為自變量，評(píng)估自變量對(duì)SLE合并CVD的影響，得到Logistic模型（P < 0.001），模型有意義，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)率為74.5%。校正混雜因素SLEDAI-2000評(píng)分、血紅蛋白、D-二聚體、補(bǔ)體C3、白蛋白后，納入的自變量抗Ro-52抗體有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 3.048，95%CI =［1.290，7.203］，P = 0.011）。換言之，抗Ro-52抗體陽(yáng)性的青年SLE患者出現(xiàn)CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.048倍。SLE合并CVD的危險(xiǎn)因素分析見表4。

剔除抗磷脂抗體陽(yáng)性及血栓患者共16例，現(xiàn)對(duì)115例青年SLE患者作單因素分析及多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果依舊表明，抗Ro-52抗體陽(yáng)性是青年SLE患者出現(xiàn)心血管損害的危險(xiǎn)因素（OR = 3.084，95%CI = ［1.233，7.712］，P = 0.016），Logistic模型準(zhǔn)確預(yù)測(cè)率為75.7%。見表5。

4 討 論

SLE好發(fā)于育齡期女性，約一半的SLE患者會(huì)出現(xiàn)心血管損害［12］。自身免疫抗體、免疫復(fù)合物的形成可以促進(jìn)SLE患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展［13-14］。本研究選取131例青年SLE患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)青年SLE患者合并CVD的患病率仍高達(dá)67.94%。理論上，20～40歲人群罹患高血壓病、高脂血病、肥胖癥的概率相對(duì)較低，這在一定程度控制了年齡、血壓、血脂、肥胖對(duì)CVD的影響作用，提示SLE本身存在著心血管損害的內(nèi)在因素。

單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，CVD組SLEDAI-2000評(píng)分、D-二聚體水平以及抗Ro-52抗體陽(yáng)性率更高，血紅蛋白、補(bǔ)體C3、白蛋白水平更低。校正混雜因素后，在最終的危險(xiǎn)因素模型中發(fā)現(xiàn)抗Ro-52抗體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），提示抗Ro-52抗體陽(yáng)性的青年SLE患者更容易發(fā)生心血管并發(fā)癥。考慮到抗磷脂抗體陽(yáng)性的人群容易出現(xiàn)血栓事件，筆者進(jìn)一步排除了16例抗磷脂抗體陽(yáng)性及血栓患者，對(duì)115例青年SLE患者再次作單因素及多因素二元Logistic分析，發(fā)現(xiàn)抗Ro-52抗體陽(yáng)性的青年SLE患者出現(xiàn)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.084倍。但需要注意的是，由于有一部分患者住院期間并沒(méi)有進(jìn)行抗磷脂抗體檢測(cè)，研究時(shí)并沒(méi)有剔除這一部分患者，因此，并不能完全排除抗磷脂抗體對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。

目前，關(guān)于抗Ro-52抗體對(duì)心臟的影響主要集中在胎兒心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)。近年來(lái)也有研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，其可能對(duì)成人心臟、血管系統(tǒng)有一定的影響［15］。對(duì)以色列人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，抗Ro抗體陽(yáng)性的SLE患者中，心臟傳導(dǎo)障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR = 1.44，

95%CI = ［1.25，1.66］，P < 0.001），心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR = 1.21，95%CI = ［1.11，1.31］，P < 0.001）［16］。研究認(rèn)為，抗Ro-52抗體通過(guò)胎盤與胎兒心臟細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致房室結(jié)及其周圍組織發(fā)生自身免疫性損傷和繼發(fā)性纖維化引起先天性心臟傳導(dǎo)阻滯。除此之外，抗體還可能導(dǎo)致胎兒心內(nèi)膜彈力纖維增生、瓣膜異常和擴(kuò)張性心肌?。?7-18］。至今，抗Ro-52抗體在結(jié)締組織病的致病機(jī)制研究甚少。Ro-52蛋白具有E3泛素連接酶活性，可以與核內(nèi)的干擾素調(diào)節(jié)因子發(fā)生作用［19］。細(xì)胞蛋白泛素化廣泛存在于細(xì)胞生命活動(dòng)過(guò)程中，在細(xì)胞蛋白質(zhì)降解、運(yùn)輸和活化等過(guò)程中發(fā)揮著重要的作

用［20］。來(lái)自挪威的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抗Ro-52抗體陽(yáng)性的混合性結(jié)締組織病患者肺纖維化發(fā)生率顯著高于抗Ro-52抗體陰性組（58% vs 24%，P < 0.05），認(rèn)為抗Ro-52抗體是肺纖維化的一個(gè)標(biāo)志物［21］。遺憾的是，該研究并未對(duì)其中的致病機(jī)制作進(jìn)一步研究。因此猜測(cè)，抗Ro-52抗體促使SLE出現(xiàn)心血管系統(tǒng)受累的可能機(jī)制之一是通過(guò)調(diào)節(jié)于心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞蛋白泛素化修飾，進(jìn)而影響細(xì)胞纖維化。

然而，由于本研究為單中心回顧性研究，納入病例數(shù)有限，收集數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)有部分患者沒(méi)有進(jìn)行抗磷脂抗體檢測(cè)，因此尚無(wú)法完全排除其對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。為進(jìn)一步探討和明確抗Ro-52抗體對(duì)SLE心血管系統(tǒng)的影響，還需要對(duì)患者進(jìn)行隨訪，并且進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性和致病機(jī)制的研究，以進(jìn)一步探討其對(duì)SLE患者心血管系統(tǒng)的影響。

參考文獻(xiàn)

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)，國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組.2020中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南［J］.中華內(nèi)科雜志，2020，59（3）：172-185.

［2］ WANG Z，LI M，WANG Y，et al.Long-term mortality and morbidity of patients with systemic lupus erythematosus：a single-center cohort study in China［J］.Lupus，2018，27（5）：864-869.

［3］ MOGHADDAM B，MAROZOFF S，LI L，et al.All-cause and cause-specific mortality in systemic lupus erythematosus：a population-based study［J］.Rheumatology （Oxford，England），2021，61（1）：367-376.

［4］ OLIVEIRA CB，KAPLAN MJ.Cardiovascular disease risk and pathogenesis in systemic lupus erythematosus［J］.Seminars in immunopathology，2022，44（3）：309-324.

［5］ ESDAILE JM，ABRAHAMOWICZ M，GRODZICKY T，et al.Traditional Framingham risk factors fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，2001，44（10）：2331-2337.

［6］ DEFENDENTI C，ATZENI F，SPINA MF，et al.Clinical and laboratory aspects of Ro/SSA-52 autoantibodies［J］.Autoimmun Rev，2011，10（3）：150-154.

［7］ DECKER P，MOULINET T，PONTILLE F，et al.An updated review of anti-Ro-52（TRIM21）antibodies impact in connective tissue diseases clinical manage-

ment［J］.Autoimmun Rev，2022，21（3）：103013-103021.

［8］ SONESSON SE，AMBROSI A，WAHREN-HERLENIUS M.Benefits of fetal echocardiographic surveillance in pregnancies at risk of congenital heart block：single-center study of 212 anti-Ro-52-positive pregnancies［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2019，54（1）：87-95.

［9］ FREDI M，ARGOLINI LM，ANGELI F，et al.Anti-SSA/Ro positivity and congenital heart block：obstetric and foetal outcome in a cohort of anti-SSA/Ro positive pregnant patients with and without autoimmune diseases［J］.Clin Exp Rheumatol，2023，41（3）：685-693.

［10］ HOCHBERG MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，1997，40（9）：1725-1732.

［11］ 陳太波，曾小峰，朱文玲，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的心臟損害［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2003，7（4）：220-223.

［12］ WU LS，TANG CH，LIN YS，et al.Major adverse cardiovascular events and mortality in systemic lupus erythematosus patients after successful delivery：a population-based study［J］.Am J Med Sci，2014，347（1）：42-49.

［13］ 董琪，李振彬，劉旭，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的共病及其共存心血管相關(guān)疾病危險(xiǎn)因素的初步分析［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（5）：5-10，15.

［14］ HERMANSEN ML，SANDHOLT B，F(xiàn)UCHS A，et al.

Atherosclerosis and renal disease involvement in pa-

tients with systemic lupus erythematosus：a cross-sectional cohort study［J］.Rheumatology（Oxford，England），2018，57（11）：1964-1971.

［15］ HIGUERA-ORTIZ V，MORA-ARIAS T，CASTILLO-

MARTINEZ D，et al.Anti-Ro/SSA antibodies are asso-

（下轉(zhuǎn)第32頁(yè)）

（上接第22頁(yè)）

ciated with severe mitral valve regurgitation in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Mod Rheumatol，2017，27（3）：476-480.

［16］ AKUKA A，BEN-SHABAT N，WATAD A，et al.Association of anti-Ro seropositivity with cardiac rhythm and conduction disturbances［J］.Eur Heart J，2022，43（47）：4912-4919.

［17］ JAEGGI E，LASKIN C，HAMILTON R，et al.The importance of the level of maternal anti-Ro/SSA antibodies as a prognostic marker of the development of cardiac neonatal lupus erythematosus a prospective study of 186 antibody-exposed fetuses and infants［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55（24）：2778-2784.

［18］ JAEGGI ET，HAMILTON RM，SILVERMAN ED，et al.

Outcome of children with fetal，neonatal or childhood diagnosis of isolated congenital atrioventricular block.A single institution's experience of 30 years［J］.J Am Coll Cardiol，2002，39（1）：130-137.

［19］ WADA K，KAMITANI T.Autoantigen Ro-52 is an E3 ubiquitin ligase［J］.Biochem Biophys Res Commun，2006，339（1）：415-421.

［20］ HERSHKO A，HELLER H，ELIAS S，et al.Components of ubiquitin-protein ligase system.Resolution，affinity purification，and role in protein breakdown［J］.J Biol Chem，1983，258（13）：8206-8214.

［21］ GUNNARSSON R，EL-HAGE F，AAL?KKEN TM，et al.

Associations between anti-Ro-52 antibodies and lung fibrosis in mixed connective tissue disease［J］.Rheumatology（Oxford，England），2016，55（1）：103-108.

收稿日期：2023-11-04；修回日期：2023-12-26