謝克琴　鐘琴

【摘 要】 總結(jié)中醫(yī)藥治療高尿酸血癥的作用機(jī)制研究進(jìn)展，歸納中醫(yī)藥研究中存在的不足和難點(diǎn)，并提出研究思路。

【關(guān)鍵詞】 高尿酸血癥；痛風(fēng)；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；中醫(yī)藥；綜述

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于嘌呤代謝障礙引起的尿酸鹽晶體（MSU）在關(guān)節(jié)及其周圍組織中沉積所致的異質(zhì)性疾病，是一種常見病、多發(fā)病。流行病學(xué)資料顯示，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升[1]、

沿海地區(qū)發(fā)病率尤高的趨勢[2]。痛風(fēng)的病因與發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，研究表明，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是痛風(fēng)的主要生化基礎(chǔ)，嘌呤代謝障礙所致尿酸生成過多或排泄減少，導(dǎo)致尿酸濃度過高，當(dāng)超過其溶解度而達(dá)過飽和狀態(tài)時，致使尿酸鈉微晶體沉積于關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周圍組織，引起諸多信號通路及細(xì)胞因子的激活或抑制，最終引發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作，認(rèn)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率與血尿酸水平相關(guān)[3-6]。隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的研究也越來越深入，為研究中醫(yī)藥降尿酸的作用機(jī)制開拓了新的視野。本文將近年來中醫(yī)藥治療HUA的作用機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在探討中醫(yī)藥治療高尿酸血癥的分子機(jī)制。

1 促尿酸排泄或減少尿酸生成

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，尿酸排泄減少或尿酸生成增多均可致HUA的形成。其中，只有不到10%的患者是因尿酸生成增多所致，尿酸增多的主要原因是嘌呤代謝酶的缺陷[7]。而尿酸排泄障礙是HUA發(fā)病的關(guān)鍵，研究表明，80%～90%的HUA患者具有尿酸排泄障礙[8]。因此，促進(jìn)尿酸排泄是減少HUA發(fā)病的重要機(jī)制之一；而尿酸生成增多主要與人體相關(guān)酶的缺陷有關(guān)。潘紅英等[9]觀察加味四妙丸（黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁、牛膝、土茯苓）有效部位群抗HUA作用機(jī)制，結(jié)果顯示，有效部位群可顯著降低HUA大鼠血清尿酸水平（P < 0.01），升高模型動物紅細(xì)胞嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）活性（P < 0.01）、降低血清黃嘌呤氧化酶（XOD）活性（P < 0.05或P < 0.01），提示其降尿酸機(jī)制可能與其抑制血清XOD活性使尿酸合成減少以及激活尿酸酶活性促進(jìn)尿酸分解有關(guān)。尚虎虎[10]研究酸脂清制劑對高尿酸并高脂血癥大鼠肝臟黃嘌呤氧化酶的影響，結(jié)果顯示，酸脂清制劑組較對照組（別嘌醇）XOD水平并無明顯下降，但其降尿酸效果優(yōu)于對照組，這提示其降尿酸機(jī)制可能不是通過降低XOD水平，減少尿酸生成來實(shí)現(xiàn)，而是通過促進(jìn)尿酸排泄達(dá)到效果。曾金祥等[11]研究車前子醇提物對急性HUA小鼠血尿酸水平的影響及機(jī)制，結(jié)果顯示，車前子醇提物能抑制XOD與腺苷脫氨酶（ADA）活性并下調(diào)腎臟尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)子mURAT1 mRNA的表達(dá)，這可能是降低血清尿酸水平的機(jī)制。黃勝男等[12]觀察菊苣干預(yù)HUA鵪鶉尿酸及5-核苷（5-NT）、ADA、PNP、鳥嘌呤脫氨酶（GDA）、XOD活性研究的影響，探討菊苣防治HUA的可能機(jī)制，結(jié)果顯示菊苣高、低劑量組可顯著降低鵪鶉尿酸水平（P < 0.05），不同程度地抑制5-NT、ADA、PNP、GD、XOD的活性（P < 0.05，P < 0.01）。這提示菊苣降低尿酸機(jī)制可能與其降低尿酸代謝酶5-NT、ADA、PNP、GD、XOD的活性有關(guān)。

HUA是痛風(fēng)發(fā)病的重要生化基礎(chǔ)和最直接的危險因素，通過中醫(yī)藥直接促尿酸排泄或減少尿酸生成來治療HUA，已成為近年來降尿酸的研究靶點(diǎn)，目前此方面的中醫(yī)藥研究文獻(xiàn)較多，顯示了較好的臨床應(yīng)用前景，但動物實(shí)驗(yàn)的成功轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的優(yōu)勢，還有待進(jìn)一步研究。

2 調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其基因表達(dá)

腎臟是尿酸排泄的主要器官，人體2/3的尿酸主要經(jīng)腎臟排出，負(fù)責(zé)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)的是固定在腎小管上皮細(xì)胞上的各種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這些蛋白的基因突變或缺失是引發(fā)血液尿酸濃度異常的主要原因。研究已證實(shí)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體UAT、人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子hURAT1、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體hOAT1和hOAT3與尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)[13]。因此，以尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)是治療HUA的有效策略表達(dá)而達(dá)到促進(jìn)尿酸排泄，具有保護(hù)腎功能的作用。陳光亮等[14]研究萆薢總皂苷（TSD）對大鼠慢性HUA的防治作用及對腎臟URAT1表達(dá)的影響，用RT-PCR法、免疫組化法分別測定大鼠腎小管細(xì)胞URAT1 mRNA和URAT1蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示，TSD呈劑量依賴性降低HUA大鼠的血清尿酸水平，增加尿尿酸濃度和尿酸排泄量，降低腎臟URAT1 mRNA和URAT1蛋白的高表達(dá)，其降尿酸機(jī)制可能與抑制URAT1的表達(dá)有關(guān)。吳杲等[15]采用PCR技術(shù)檢測HUA小鼠URAT1、OAT1、OAT3的mRNA的表達(dá)量，觀察虎杖苷的降尿酸作用及其機(jī)制，結(jié)果顯示，虎杖苷組較模型組可顯著降低血尿酸（P < 0.05），抑制URAT1的mRNA表達(dá)，增加OAT1及OAT3的mRNA表達(dá)。孫紅等[16]觀察土茯苓等中藥抑制URAT1表達(dá)及降尿酸作用篩選研究，采用實(shí)時熒光定量PCR檢測土茯苓、車前子對高尿酸大鼠腎臟URAT1基因的mRNA相對表達(dá)量，結(jié)果顯示，與模型組相比，中藥組可明顯降低HUA小鼠血尿酸（P < 0.01），且URAT1 mRNA表達(dá)均低于模型組，與調(diào)節(jié)大鼠腎臟URAT1基因的mRNA表達(dá)有關(guān)。這提示土茯苓、車前子促進(jìn)尿酸排泄機(jī)制可能與下調(diào)大鼠腎臟URAT1基因的mRNA表達(dá)有關(guān)。

尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是維持血尿酸水平的關(guān)鍵離子通道，抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)是控制尿酸排泄的主要手段。目前，借助現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)，中醫(yī)藥調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的相關(guān)性研究顯示了其較好的臨床應(yīng)用前景。

3 改善或減少HUA的脂質(zhì)過氧化

相關(guān)研究表明，尿酸是人體中重要的內(nèi)源性抗氧化劑之一[17]，但其水平的持續(xù)升高可加強(qiáng)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[18]，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化。而HUA脂質(zhì)過氧化與高血壓、糖尿病、代謝綜合征、腎和心血管疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。李敏等[19]通過測定痛風(fēng)患者血漿氧化低密度脂蛋白、丙二醛濃度和超氧化物歧化酶（SOD）活性及相互關(guān)系，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者易于發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，可能是其容易發(fā)生動脈粥樣硬化的原因之一。因此，改善或減少HUA的脂質(zhì)過氧化對疾病發(fā)生發(fā)展具有重要意義。姚芳芳等[20]研究槲皮素和芹菜素對HUA大鼠血尿酸及抗氧化能力的影響，通過測定血尿酸、尿素氮、血肌酐、丙二醛、SOD、總抗氧化能力的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，槲皮素和芹菜素不但能降低HUA大鼠的血清尿酸水平，且能增強(qiáng)HUA大鼠的抗氧化和清除氧自由基的能力，減少脂質(zhì)過氧化。史珅等[21]予蘋果多酚對Wistar大鼠HUA模型進(jìn)行灌胃，通過測定大鼠血清總抗氧化能力，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物含量，SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活力，發(fā)現(xiàn)蘋果多酚可顯著提高HUA大鼠的總抗氧化能力，抑制脂質(zhì)過氧化及SOD活性，維護(hù)機(jī)體氧化還原平衡。

改善或減少HUA的脂質(zhì)過氧化是減少尿酸水平的作用機(jī)制，中醫(yī)藥尤其是中藥提取物的研究在動物實(shí)驗(yàn)的研究中取得了較可觀的成績，但完成臨床研究的轉(zhuǎn)化尚需進(jìn)一步努力。

4 抑制炎癥細(xì)胞因子

痛風(fēng)的急性發(fā)作表現(xiàn)為MSU晶體沉積于關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周圍組織所致的炎癥反應(yīng)。研究已發(fā)現(xiàn)并證明，在MSU晶體沉積的過程中，表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)大量炎癥細(xì)胞和炎癥因子的浸潤，對滑膜炎癥的發(fā)展、軟骨基質(zhì)的破壞具有重要作用。許多中醫(yī)藥已被證實(shí)具有抗炎、鎮(zhèn)痛的功效。王天等[22]研究復(fù)方土茯苓顆粒對HUA腎病模型小鼠腎功能及白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6表達(dá)的影響，對模型小鼠腎臟勻漿采用ELISA法檢測組織中IL-1β、IL-6的含量，結(jié)果顯示，復(fù)方土茯苓顆粒組（土茯苓、粉萆薢、山慈菇、王不留行、牛膝）與造模組相比，可顯著降低血尿酸、尿素和肌酐水平（P < 0.01），且IL-1β、IL-6水平較造模組低（P < 0.05），提示復(fù)方土茯苓顆粒能夠有效降低HUA腎病模型小鼠尿酸、肌酐、尿素氮水平，保護(hù)尿酸造成的腎臟損傷，可能機(jī)制為降低IL-1β、IL-6等炎癥因子的表達(dá)。王淳等[23]探討消石利尿化瘀法對HUA小鼠的抗炎機(jī)制，采用放射免疫分析法測定大鼠血清IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-4的含量，結(jié)果顯示，消石利尿化瘀組（金錢草、車前子、土茯苓、黃柏、萆薢、川牛膝、赤芍、青風(fēng)藤、丹參等）與模型組比較，能顯著升高大鼠血清IL-4含量

（P < 0.05），降低IL-1β、TNF-α的表達(dá)（P < 0.05），表明消石利尿化瘀組降尿酸機(jī)制可能與降低促炎因子IL-1β、TNF-α含量及升高抗炎因子IL-4含量有關(guān)。徐莎婷等[24]探討當(dāng)歸拈痛湯及其拆方對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血尿酸值、IL-1β、TNF-α、環(huán)氧化酶-2（COX-2）的影響，先后與腺嘌呤合乙胺丁醇灌胃及踝關(guān)節(jié)內(nèi)注射尿酸鈉（MUS）造成大鼠HUA模型及大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型，測定大鼠血尿酸值，并以免疫組化染色法檢測IL-1β、TNF-α、COX-2在大鼠滑膜組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示，當(dāng)歸拈痛湯全方組（羌活、防風(fēng)、升麻、葛根、白術(shù)、蒼術(shù)、當(dāng)歸、人參、甘草、苦參、炒黃芩、知母、茵陳、豬苓、澤瀉）及其拆方組均有降低血尿酸的作用，其機(jī)制可能與對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的滑膜組織中炎性因子（IL-1β、TNF-α、COX-2）的抑制作用有關(guān)，且以當(dāng)歸拈痛湯全方組作用最佳。

通過抑制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎炎癥細(xì)胞因子而降尿酸的研究是近幾年中醫(yī)藥研究的熱點(diǎn)，但由于痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，中藥復(fù)方成分復(fù)雜，作用機(jī)制尚需進(jìn)一步深化探討，并盡可能通過中藥單方或中藥提取物進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化研究，其作用機(jī)制更明確，研究前景更廣。

5 問題及展望

中醫(yī)藥治療HUA有確切療效，其機(jī)理研究也已從直接促尿酸排泄或減少尿酸生成、調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及基因表達(dá)、改善或減少HUA脂質(zhì)過氧化、抑制炎癥細(xì)胞因子等多個方面進(jìn)行了探討和闡述，但目前多是動物實(shí)驗(yàn)研究，要使動物研究向人體研究轉(zhuǎn)化還需要一定的距離。其次，中藥成分復(fù)雜，具有多個作用靶點(diǎn)，雖然研究已深入到分子生物水平，但不管是動物研究還是臨床研究，多停留在藥物治療后的簡單觀察，對其作用機(jī)制仍不能完全做出準(zhǔn)確評價。如何充分利用分子生物學(xué)技術(shù)、基因技術(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)等手段，結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥作用的靶點(diǎn)及干預(yù)環(huán)節(jié)，可能是HUA治療的新突破口。因此，中藥治療HUA的機(jī)制研究還急待于深入和完善，以利于推廣和發(fā)掘針對HUA有良好療效的中藥。

6 參考文獻(xiàn)

[1] Weaver AL.Epidemiology of gout[J].Cleve Clin J Med，2008，75 Suppl 5：S9-12.

[2] Kuo CF，Grainge MJ，See LC，et al.Epidemiology and management of gout in Taiwan：a nationwide population study[J].Arthritis Res Ther，2015，17（1）：13.

[3] Dinarello CA.Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases[J].Blood，2011，117（14）：3720-3732.

[4] Schett G，Dayer JM，Manger B.Interleukin-1 function and role in rheumatic disease[J].Nat Rev Rheumatol，2016，12（1）：14-24.

[5] Campion EW，Glynn RJ，Dlabry LO.Asymptomatic hyperuricemia.Risks and consequences in the normative aging study[J].Am J Med，1987，82（3）：421-426.

[6] 佟穎，文慧麗，李一平，等.痛風(fēng)及高尿酸血癥近年來的中醫(yī)治療研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（11）：66-69.

[7] 石白，殷海波，張錦花.痛風(fēng)現(xiàn)代流行病學(xué)及其發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2012，1（6）：51-55.

[8] Rott KT，Agudelo CA.Gout[J].JAMA，2003，289（21）：2857-2860.

[9] 潘紅英，時樂，徐立，等.加味四妙丸有效部位群抗高尿酸血癥作用及其機(jī)制[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2014，28（3）：380-385.

[10] 尚虎虎.酸脂清制劑對高尿酸并高脂血癥大鼠肝臟黃嘌呤氧化酶的影響[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2013，34（5）：58-59.

[11] 曾金祥，魏娟，畢瑩，等.車前子醇提物降低急性高尿酸血癥小鼠血尿酸水平及機(jī)制研究[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（9）：173-177.

[12] 黃勝男，林志健，張冰，等.菊苣干預(yù)高尿酸血癥鵪鶉尿酸及相關(guān)代謝酶活性研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2015，26（1）：9-13.

[13] Duan P，You G.Short-term regulation of organic anion transporters[J].Pharmacol Ther，2010，125（1）：55-61.

[14] 陳光亮，朱立然，那莎，等.萆薢總皂苷對大鼠慢性高尿酸血癥和腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1表達(dá)的影響[J].中國中藥雜志，2013，38（14）：2348-2353.

[15] 吳杲，吳漢斌，蔣紅.虎杖苷的降尿酸作用及其機(jī)制研究[J].藥學(xué)學(xué)報，2014，49（12）：1739?1742.

[16] 孫紅，王少明，莊捷，等.土茯苓等中藥抑制URAT1表達(dá)及降尿酸作用篩選研究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，17（4）：403-407.

[17] Ames BN，Cathcart R，Schwiers E，et al.Uric acid provides an antioxidant defense in hunmans against oxidant-and radical-caused aging and cancer：a hypothesis[J].

Proc Natl Acad Sci USA，1981，78（11）：6858-6862.

[18] Homayounfar S，Ansari M，Kashani KM.Evaluation of independent prognostic importance of hyperuricemia in hospital death after acute myocardial infarction[J].Saudi Med J，2007，28（5）：759-761.

[19] 李敏，蔣興亮，周京國，等.痛風(fēng)患者血漿脂質(zhì)過氧化水平及超氧化物歧化酶活性研究[J].四川大學(xué)學(xué)報，2011，42（1）：128-130.

[20] 姚芳芳，張銳，傅瑞娟，等.槲皮素和芹菜素對高尿酸血癥大鼠血尿酸及抗氧化能力的影響[J].食品科學(xué)，2011，32（5）：287-290.

[21] 史珅，張澤生，張民，等.蘋果多酚對高尿酸血癥大鼠抗氧化能力的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2010，10（18）：3460-3463.

[22] 王天，孫維峰.復(fù)方土茯苓顆粒對高尿酸血癥腎病模型小鼠腎功能及IL-1β，IL-6表達(dá)的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（16）：191-194.

[23] 王淳，王林元，楊琦，等.消石利尿化瘀法對高尿酸血癥大鼠血清白介素-1β，腫瘤壞死因子-α及白介素-4的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（9）：2607-2609.

[24] 徐莎婷，榮譽(yù)，吳楊，等.當(dāng)歸拈痛湯及其拆方對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血尿酸值、IL-1β、TNF-α、COX-2的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，33（9）：44-47.

收稿日期：2016-03-11；修回日期：2016-06-11