徐金添 伊桐凝

【摘要】 作為糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的發(fā)病率與糖尿病病程長短有關(guān)。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中經(jīng)常使用降糖藥聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥和抗癲癇藥物治療DPN，效果確切，但存在毒副作用大、耐藥性高、依從性差等問題。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療DPN的特點是辨證論治，運用中藥復(fù)方，有作用靶點多，療效機制廣和藥物毒性低的優(yōu)點。補陽還五湯是治療氣虛血瘀證型的代表方劑，具有補氣活血、通經(jīng)活絡(luò)的功效。本文主要從基礎(chǔ)方證分析、臨床研究和基礎(chǔ)研究三個方面探討補陽還五湯對DPN的治療作用，旨在研究其治療DPN的新進展，以期為臨床診療提供更廣闊的思路。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病周圍神經(jīng)病變 補陽還五湯 氣虛血瘀 中藥復(fù)方

Research Progress of Buyang Huanwu Decoction in the Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy/XU Jintian， YI Tongning. //Medical Innovation of China， 2024， 21（03）： -178

[Abstract] As one of the most common chronic complications of diabetes， the incidence of diabetic peripheral neuropathy （DPN） is related to the duration of diabetes. In modern medicine， hypoglycemic drugs combined with analgesics and antiepileptic drugs are often used to treat DPN， and the effect is accurate， but there are some problems such as large side effects， high drug resistance and poor compliance. The traditional medicine treatment of DPN is characterized by syndrome differentiation， the use of traditional Chinese medicine compound， has the advantages of many targets， wide therapeutic mechanism and low drug toxicity. Buyang Huanwu Decoction is a representative prescription for the treatment of Qi deficiency and blood stasis syndrome， which has the effect of invigorating qi and activating blood， activating channels and collaterals. This article mainly discusses the therapeutic effect of Buyang Huanwu Decoction on DPN from three aspects： basic prescription analysis， clinical research and basic research， aiming to study the new progress of its treatment of DPN， in order to provide a broader idea for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy Buyang Huanwu Decoction Qi deficiency and blood stasis Chinese herbal compound

First-author's address： Graduate School of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110847， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.03.041

在糖尿病的眾多并發(fā)癥中，糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是最常見的慢性并發(fā)癥之一[1]。在新診斷為2型糖尿病的患者中，DPN的患病率為10%～15%，在糖尿病病程超過10年的患者中，DPN的患病率超過50%[2]。普通的降血糖藥物可以控制患者的血糖水平，但不能干預(yù)DPN的發(fā)生發(fā)展，針對其主要表現(xiàn)，臨床上常使用阿片類鎮(zhèn)痛藥和抗癲癇藥物來緩解癥狀，但這些藥物只能治標，且有很大的副作用[3]。補陽還五湯源于清代王清任的《醫(yī)林改錯》，原方主治氣虛血瘀證型[4]。故本文通過檢索1998年以來CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫中補陽還五湯治療DPN的中英文文獻，對其臨床與基礎(chǔ)研究進展做一綜述。

1 補陽還五湯治療DPN的基礎(chǔ)方證探析

在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)上，DPN沒有明確的病名，根據(jù)其癥狀的特點，可歸為中醫(yī)“痹癥”“痛癥”等范疇[5]。補陽還五湯由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍組成，具有補氣活血、通經(jīng)活絡(luò)的功效，是治療氣虛血瘀證的常用有效方，除DPN外，對氣虛血瘀型的高脂血癥、腦血栓、中風(fēng)均有較好療效[6]。

中醫(yī)學(xué)認為DPN的病理基礎(chǔ)是氣陰兩虛，發(fā)病的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)是痰濁、瘀血阻塞脈絡(luò)，主要病位在脾，瘀血貫穿始終。其臨床特點可歸納為“麻、涼、酸、脹、痛、痿”[7]，臨床中氣虛血瘀證，可用補陽還五湯論治。氣為營血之動力，氣虛則血運不暢，因此方中重用黃芪以大補元氣；血行不暢則瘀，故用桃仁、紅花破血化瘀；瘀則絡(luò)阻不通，故用赤芍、川芎、當(dāng)歸活血通滯；并以地龍通經(jīng)活絡(luò)。七藥相輔相成，共同達到益氣活血、化瘀通絡(luò)的療效[8]。

2 補陽還五湯治療DPN的臨床研究進展

2.1 癥狀控制，改善指標

《王旭高臨證醫(yī)案》中記載“消渴日久，但見手足麻木，肢涼如冰”，多認為其病機為陰津虧損，燥熱偏盛，因虛、瘀、毒導(dǎo)致氣血不能榮達四末所致[9]。姚祈[10]發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯聯(lián)合α-硫辛酸能提高DPN患者感覺及運動神經(jīng)的傳導(dǎo)速度、使患者肢體麻木疼痛的臨床癥狀得到明顯改善，降低多倫多臨床神經(jīng)病變評分（TCSS），對DPN有較好的療效。莊文琪[11]發(fā)現(xiàn)，與西藥治療相比，補陽還五湯合金匱腎氣丸治療DPN能獲得更好的效果，且能顯著使患者治療中的不良反應(yīng)率降低，有極高的臨床治療價值。左瑩瑩等[12]發(fā)現(xiàn)，通過比較密歇根糖尿病審計病變計分法及血液流變學(xué)結(jié)果，補陽還五湯配合中藥足浴治療DPN后，患者自感下肢的麻木、疼痛等癥狀得到緩解，且血液流變學(xué)得到改善，證明了其治療DPN的效果顯著。

2.2 恢復(fù)受損神經(jīng)

DPN患者晚期致殘的主要原因是可能出現(xiàn)營養(yǎng)不良性肌萎縮和并發(fā)糖尿病壞疽[13]。孫伯欣等[14]臨床研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯治療后DPN患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白水平均較治療前顯著降低；腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）、腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）、正中MNCV、正中SNCV均較治療前顯著提高。提示補陽還五湯具有修復(fù)損傷神經(jīng)、改善血糖水平的作用，是治療DPN的有效藥物。張振國等[15]發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯治療后DPN患者的腱反射得到明顯改善，且起到了多部位、多靶點的作用，能減少痛苦，更快使患者的神經(jīng)功能得到恢復(fù)，提高患者的生活質(zhì)量。王成等[16]發(fā)現(xiàn)經(jīng)補陽還五湯聯(lián)合循經(jīng)取穴沖擊波治療后，患者的脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前均得到顯著提高。

2.3 中醫(yī)治療效果確切

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為，本病是由于消渴日久，導(dǎo)致陰虛燥熱，津液虧虛，使血黏成瘀，瘀阻脈絡(luò)，最終氣血不能達于四肢，肌肉筋脈失于濡養(yǎng)所致[17]。現(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)家臨床治療DPN，效果確切。張文風(fēng)教授認為，DPN的病機關(guān)鍵為陰虛燥熱，基本病因是中焦氣虛，血瘀的癥狀貫穿始終，而補陽還五湯中重用黃芪，益脾氣，升清陽，氣旺血行，再配當(dāng)歸等活血通絡(luò)之品，可有效治療DPN[18]。周國英教授認為，DPN的病機特點是脈絡(luò)不通、血脈不暢，治療應(yīng)以養(yǎng)血活血為基礎(chǔ)，不忘瘀血的本質(zhì)，調(diào)理機體氣血陰陽，使陰平陽秘，氣血暢通，臨床中常以補陽還五湯為基礎(chǔ)方，辨證化裁，常獲良效[19]。

3 補陽還五湯治療DPN的基礎(chǔ)研究進展

3.1 作用機制研究

3.1.1 抗氧化應(yīng)激 機體衰老或病變，氧化與抗氧化能力之間失衡而產(chǎn)生了過多的機體活性氧（reaction oxygen species，ROS），是氧化應(yīng)激的根源。呂培然等[20]的研究證明，氧化應(yīng)激會刺激細胞內(nèi)多元醇信號通路激活，導(dǎo)致神經(jīng)細胞受損；還會導(dǎo)致過多的氧基化產(chǎn)物生成，損害外周神經(jīng)；同時會干預(yù)免疫調(diào)節(jié)，增加神經(jīng)痛覺、溫度覺過敏。劉桂伶等[21]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯合增液湯可以升高DPN患者的血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、總抗氧化能力（TAOC）水平、降低丙二醛水平，提示補陽還五湯合增液湯加減具有抗氧化應(yīng)激的作用，進而可以使DPN的癥狀得到改善。Brownlee等[22]認為線粒體過度產(chǎn)生的超氧化物是DPN發(fā)病的重要原因，線粒體不僅是氧化應(yīng)激的重要來源，也是氧化應(yīng)激的靶向細胞器。張?zhí)煅诺萚23]認為，三磷酸腺苷（ATP）是生物體中最直接的能量來源，類似于中醫(yī)學(xué)中的“氣”，而線粒體是合成ATP的重要部位，因此研究了補陽還五湯是否可以通過DPN大鼠背根神經(jīng)節(jié)AMPK/Nrf2抗氧化通路和線粒體功能調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，并得到了肯定的答案，且方中黃芪用量越多，抑制氧化應(yīng)激的作用越好。

3.1.2 抑制細胞自噬與凋亡 自噬是一種溶酶體依賴的細胞內(nèi)降解途徑，是細胞存活、發(fā)育和維穩(wěn)的基礎(chǔ)。當(dāng)出現(xiàn)如缺乏營養(yǎng)物質(zhì)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、缺氧等持續(xù)且嚴重的應(yīng)激環(huán)境時[24]，自噬被過度激活，稱為自噬性細胞死亡，與凋亡相互作用，加重細胞損傷。DPN患者的神經(jīng)組織長期處于缺乏營養(yǎng)、缺氧、氧化應(yīng)激中，決定了其自噬功能異常的表現(xiàn)[25]。賁瑩等[26]的研究表明，補陽還五湯可以通過調(diào)節(jié)SIR1/p53抑制細胞凋亡，以達到治療DPN的目的，同時方中黃芪用量越多，抑制細胞凋亡的作用更好。

3.2 藥理作用研究

補陽還五湯由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍組成。方中倍用黃芪以大補元氣為君，使正氣流動；當(dāng)歸以活血化瘀為臣，化瘀而不傷血；川芎、赤芍、桃仁、紅花共同活血祛瘀為佐，地龍通經(jīng)活絡(luò)，助行藥力走遍周身為使。七藥相配，使補氣不壅滯，活血不傷血，氣旺血行，瘀去絡(luò)通。付振等[27]的研究表明，補陽還五湯的化學(xué)成分主要含有黃酮類、生物堿、苷類、有機酸及其酯類、氨基酸、多種微量元素及維生素等。周嵐[28]的研究表明，補陽還五湯可以在提高機體的免疫功能、改變血液流變學(xué)和血流動力學(xué)、抗凝、修復(fù)神經(jīng)等方面促進周圍神經(jīng)損傷修復(fù)。有研究顯示，補陽還五湯可以通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）信號通路、Toll樣受體信號通路等，發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞凋亡、抗炎的作用[29]；還可以通過血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）、Caspase-3等蛋白激活血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、PI3K/Akt等信號通路，調(diào)控大鼠糖脂代謝[30]；同時可以通過抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFR）、鐵調(diào)素（HEP）表達，促進膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（FPN）表達，發(fā)揮修復(fù)神經(jīng)元損傷的作用[31]；還有研究證明臨床上對于股骨頸骨折后高凝血狀態(tài)的治療，使用補陽還五湯的療效較好，可有效改善患者凝血功能及血液流變學(xué)指標[32]。

4 討論

DPN患病率高，預(yù)后差，治療棘手。普通降糖藥可以起到控制血糖的作用，但不能干預(yù)DPN的進程，針對其主要表現(xiàn)，西藥作用也單一，治標不治本，無法多方面緩解患者的不適癥狀。因此，尋找安全有效、副作用小且多層次、多效應(yīng)的中藥方劑刻不容緩。中醫(yī)藥的使用離不開“辨證論治”，作為氣虛血瘀證型的代表方劑，中藥復(fù)方補陽還五湯有著作用靶點多，療效機制廣和藥物毒性低等特點。而DPN的病機關(guān)鍵即為氣虛血不能行，血瘀絡(luò)不能通，因此補陽還五湯是其對證方劑。本文通過搜閱大量文獻，明示補陽還五湯治療DPN確有良效，其在臨床中，不僅可以控制癥狀、改善指標，還可以恢復(fù)受損神經(jīng)，起到多方面治療DPN的作用；機制和藥理方面的研究表明，補陽還五湯對改善氧化應(yīng)激、抑制細胞自噬等方面效果確切，不管是在臨床應(yīng)用方面還是基礎(chǔ)研究方面，價值均頗高，前景廣闊。

基于此，補陽還五湯可作為有效治療DPN的用藥，做進一步探索，在臨床上推廣應(yīng)用。但目前對其的研究仍有許多不足之處。在臨床研究方面：（1）補陽還五湯治療DPN的研究多停留在已確診DPN后改善指標和恢復(fù)神經(jīng)功能等方面，對于其是否有可以在DPN發(fā)病初期控制病情發(fā)展、防止DPN有所恢復(fù)后再度惡化等作用，還需作進一步的大樣本和長期的臨床研究；（2）現(xiàn)有的臨床研究樣本量較小，缺少大量、隨機、雙盲的臨床研究數(shù)據(jù)；（3）臨床研究多用補陽還五湯原方，但中醫(yī)藥的特點是辨證施治，應(yīng)根據(jù)不同患者的具體癥狀具體分析，在原方的基礎(chǔ)上進行加減，以期更好的療效?；A(chǔ)研究方面：（1）DPN的發(fā)病機制尚不完全清楚，以往的研究主要集中在糖脂代謝、氧化應(yīng)激等方面[33]，對于細胞自噬和炎癥反應(yīng)的研究較少，應(yīng)加強此方在信號通路、細胞自噬和炎癥反應(yīng)等方面治療DPN的研究，尤其是細胞自噬和炎癥反應(yīng)方面，此類研究或許會成為今后對補陽還五湯治療DPN的實驗研究新思路；（2）補陽還五湯具體有效成分尚未完全清楚，應(yīng)深入挖掘方中各味中藥的藥理作用，明確有效成分及其確切的分子機制，突出補陽還五湯治療DPN的多方面優(yōu)勢，以便進一步的臨床推廣應(yīng)用。

綜上，雖然補陽還五湯對DPN的治療成效卓著，但不論是在臨床研究和基礎(chǔ)研究方面，均有不足，仍需更徹底、更深入的研究。

參考文獻

[1]王秀閣，倪青，龐國明.糖尿病周圍神經(jīng)病變病證結(jié)合診療指南[J].中醫(yī)雜志，2021，62（18）：1648-1656.

[2]中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中國實用內(nèi)科雜志，2018，38（4）：292-344.

[3] FANG X，DEFEN W，YING L，et al.Research progress of Buyang Huanwu decoction in the treatment of diabetic peripheral neuropathy[J].MEDS Chinese Medicine，2022，4（3）：10.

[4]杜全宇，楊昆，王飛.補陽還五湯的臨床研究進展[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（29）：16-20.

[5]祁悅，張杰.中醫(yī)藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究進展[J].時珍國醫(yī)國藥，2021，32（2）：428-432.

[6]柳玉勇，盛淑平，馬辛云.補陽還五湯的臨床應(yīng)用[J].中醫(yī)藥學(xué)報，1998，26（6）：59-60.

[7]倪青，倪炎炎.糖尿病及微血管病變遣方用藥體會[J].北京中醫(yī)藥，2017，36（6）：490-493，499.

[8]楊其仁.補陽還五湯的臨床應(yīng)用[J].湖南中醫(yī)雜志，2010，26（1）：64-65.

[9]薛航，胡紹娟，殷麗平.從“虛、瘀、毒”辨證論治糖尿病周圍血管病的臨證經(jīng)驗[J].中國民族民間醫(yī)藥，2016，25（9）：48-49.

[10]姚祈.補陽還五湯聯(lián)合α-硫辛酸治療氣虛血瘀、脈絡(luò)瘀阻型糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效評價[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2016，34（5）：1166-1168.

[11]莊文琪.中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變46例[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2015，15（7）：167-168.

[12]左瑩瑩，黃福斌.補陽還五湯配合中藥泡足治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察[J].河南中醫(yī)，2014，34（1）：147-148.

[13]洪鴻彬，徐蓉娟.疼痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變中西醫(yī)臨床治療研究進展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，25（4）：378-382.

[14]孫伯欣，李羚青.補陽還五湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效觀察[J].基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué)，2017，36（8）：3398-3402.

[15]張振國，邱作成，馬暉，等.補陽還五湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變30例臨床觀察[J].時珍國醫(yī)國藥，2012，23（9）：2353-2354.

[16]王成，陳丹，江橋，等.補陽還五湯聯(lián)合循經(jīng)取穴沖擊波治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效觀察[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2022，40（7）：31-34.

[17]張馳，劉軍彤，楊宇峰.糖尿病周圍神經(jīng)病變之中醫(yī)病因病機理論框架研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2023，25（2）：162-166.

[18]曹方，錢婷婷，楊福雙，等.張文風(fēng)應(yīng)用補陽還五湯治療糖尿病[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2019，35（6）：1040-1043.

[19]胡光華.周國英教授運用補陽還五湯治療消渴痹證經(jīng)驗[J].中國民族民間醫(yī)藥，2021，30（23）：88-91.

[20]呂培然，裴建，高正，等.氧化應(yīng)激與糖尿病周圍神經(jīng)病變的機制研究進展[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2022，19（2）：185-188.

[21]劉桂伶，商建軍，彭正發(fā).補陽還五湯合增液湯加減對糖尿病周圍神經(jīng)病變神經(jīng)功能和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響[J].中醫(yī)學(xué)報，2016，31（7）：968-971.

[22] BROWNLEE M.The pathobiology of diabetic complications：a unifying mechanism[J].Diabetes，2005，54（6）：1615-1625.

[23]張?zhí)煅?，張志紅，張冬，等.從氧化應(yīng)激角度探討補陽還五湯對糖尿病周圍神經(jīng)病變大鼠的治療作用[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2022，28（13）：10-18.

[24] KITADA M，KOYA D.Autophagy in metabolic disease and ageing[J].Nature Reviews Endocrinology，2021，17（11）：647-661.

[25]劉昱灼，冷錦紅.糖尿病周圍神經(jīng)病變中細胞自噬的研究進展[J].中國糖尿病雜志，2023，31（1）：75-77.

[26]賁瑩，張?zhí)煅?，田佳鑫，?基于SIRT1/p53介導(dǎo)的細胞凋亡途徑探討補陽還五湯對糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療作用及方中黃芪用量[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2022，28（2）：1-10.

[27]付振，張念平，時曉東，等.補陽還五湯的藥理研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（6）：178-179.

[28]周嵐.補陽還五湯促進周圍神經(jīng)損傷修復(fù)的藥理研究[J].河南中醫(yī)，2016，36（4）：735-738.

[29]胡子鈴，王雨萱，郭昕琦，等.補陽還五湯干預(yù)腦缺血大鼠視束損傷的作用及關(guān)鍵藥理途徑的生物信息學(xué)分析[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2022，45（7）：709-718.

[30]劉虹汝，李家桂，袁靚，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和實驗驗證探究補陽還五湯治療糖尿病的分子機制[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2023，43（11）：1201-1208.

[31]梁祺，吳海輝，王珊珊，等.補陽還五湯調(diào)節(jié)鐵代謝蛋白改善腦缺血神經(jīng)元損傷的研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2023，43（1）：40-46.

[32]盧承艷.補陽還五湯治療股骨頸骨折后高凝血狀態(tài)的臨床療效[J].臨床合理用藥，2023，16（1）：92-95.

[33] TANG H Y，JIANG A J，MA J L，et al.Understanding the signaling pathways related to the mechanism and treatment of diabetic peripheral neuropathy[J].Endocrinology，2019，160（9）：2119-2127.

（收稿日期：2023-04-27） （本文編輯：張爽）