王勇 黃春

【摘要】 目的：分析氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對急性腦梗死患者血清白細胞介素（IL）-18、IL-33及N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平及療效的影響。方法：選取萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院2020年7月—2021年8月收治的急性腦梗死患者72例，以隨機數(shù)字表法分組，對照組（n=36）在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用氯吡格雷治療，試驗組（n=36）在對照組基礎(chǔ)上使用阿司匹林治療，兩組均連續(xù)服藥4周，比較兩組炎癥因子、NT-proBNP水平，并比較臨床療效及用藥不良反應(yīng)。結(jié)果：兩組治療7 d后IL-6、IL-18、IL-33、NT-proBNP水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。試驗組臨床總有效率為97.22%，高于對照組的77.78%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。試驗組總用藥不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%，與對照組的8.33%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死，可更好地發(fā)揮藥效，提高臨床效果，降低IL-6、IL-18、IL-33、NT-proBNP水平，安全有效。

【關(guān)鍵詞】 氯吡格雷 阿司匹林 急性腦梗死 白細胞介素-18 白細胞介素-33 N末端B型利鈉肽原

Effect of Clopidogrel Combined with Aspirin on IL-18， IL-33 and NT-proBNP in Acute Cerebral Infarction/WANG Yong， HUANG Chun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（03）： 0-076

[Abstract] Objective： The effects of Clopidogrel combined with Aspirin on serum interleukin-18， IL-33， and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） level and efficacy in patients with acute cerebral infarction. Method： Seventy-two patients with acute cerebral infarction admitted to Pingxiang People's Hospital from July 2020 to August 2021 were selected and divided two groups by random number table method. The control group （n=36） was treated with Clopidogrel on the basis of conventional treatment， and the experimental group （n=36） was treated with Aspirin on the basis of the control group. Both groups took the drug continuously for 4 weeks. The levels of inflammatory factors and NT-proBNP were compared between the two groups. The clinical efficacy and adverse drug reactions were compared. Result： The levels of IL-6， IL-18， IL-33 and NT-proBNP in two groups after 7 d of treatment were lower than those before treatment， and those in the experimental group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total clinical effective rate of the experimental group was 97.22%， which was higher than 77.78% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of adverse drug reactions in the experimental group （11.11%） and the control group （8.33%） （P>0.05）. Conclusion： Clopidogrel combined with Aspirin in the treatment of acute cerebral infarction can better exert its efficacy， improve clinical efficacy， and reduce the levels of IL-6， IL-18， IL-33 and NT-proBNP， which is safe and effective.

[Key words] Clopidogrel Aspirin Acute cerebral infarction Interleukin-18 Interleukin-33 NT-proBNP

First-author's address： Department of Emergency， Pingxiang People's Hospital， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.03.018

隨著全球老齡化和心血管疾病的不斷增加，急性腦梗死已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。雖然現(xiàn)有的治療方法有所改善，但對于高?；颊邅碚f，仍然需要更加有效的治療策略[1]。氯吡格雷和阿司匹林是兩種常用的抗血小板藥物，已被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療心血管事件[2-3]。然而，單獨使用氯吡格雷或者阿司匹林療效并不理想，由于兩者具有聯(lián)合用藥基礎(chǔ)，從聯(lián)合用藥途徑考慮，可能對療效有改善作用。本研究比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單獨使用阿司匹林的療效差異，并評估血清生化指標(biāo)的變化，旨在探究氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對急性腦梗死患者血清白細胞介素（IL）-18、IL-33及N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平及療效的影響，希望能夠促進氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在急性腦梗死治療中的應(yīng)用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院2020年7月—2021年8月收治的急性腦梗死患者72例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻[4]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）發(fā)病與就診時間不超過24 h；（3）首次發(fā)病；（4）未接受溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝腎功能不全，血液系統(tǒng)等疾??；（2）對本次治療藥物有禁忌證；（3）近期使用過抗凝、抗血小板藥物；（4）有活動性出血或凝血功能障礙；（5）妊娠期或哺乳期；（6）大面積腦栓塞、出血性腦卒中；（7）中途退出治療。中途退出標(biāo)準(zhǔn)：（1）違反治療方案，順應(yīng)性差；（2）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良反應(yīng)不能耐受；（3）患者或其家屬要求停止試驗。以隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，各36例。研究經(jīng)萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予患者苯磺酸氨氯地平片（生產(chǎn)廠家：江西制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20083949，規(guī)格：5 mg/片）2.5～10 mg/次，1次/d，控制血壓，使用硫酸氫氯吡格雷片[生產(chǎn)廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格：75 mg/片]1片口服，１次/d，連續(xù)服藥４周。

1.2.2 試驗組 在對照組治療基礎(chǔ)上，使用阿司匹林腸溶片（商品名：拜阿司匹靈，生產(chǎn)廠家：Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格：0.1 g/片）1片口服，１次/d，連續(xù)服藥４周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組治療前及治療7 d后炎癥因子水平：選擇BioMerieux.SA生產(chǎn)的型號為mini VIDAS全自動熒光免疫分析儀，配套試劑盒，采集患者就診后24 h內(nèi)（治療前）及治療7 d后清晨空腹血5 mL，離心5 min，取血清應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗對IL-6、IL-18、IL-33水平進行檢測。（2）比較兩組治療前及治療7 d后NT-proBNP：NT-proBNP檢測方法與炎癥因子一致。（3）比較兩組治療4周后臨床療效：以臨床癥狀及神經(jīng)功能缺損評分量表（NIHSS）對臨床療效進行評判，顯效：臨床癥狀基本消失，NIHSS評分較治療前減少>45%；有效：臨床癥狀有改善，NIHSS評分較治療前減少18%～45%；無效：與上述不符[5]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（4）比較兩組用藥不良反應(yīng)：記錄在治療開始后出現(xiàn)的用藥不良反應(yīng)，包括消化道出血、惡心嘔吐、上腹疼痛、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

以Excel建立數(shù)據(jù)庫，SPSS 24.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以率（%）表示，組間采用字2檢驗，計量資料以（x±s）表示，符合正態(tài)性數(shù)據(jù)組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

試驗組36例，其中男21例，女15例；年齡45～76歲，平均（58.31±5.14）歲；病程2～15 h，平均（8.11±2.05）h；合并糖尿病9例，冠心病7例，高血壓8例，肥胖3例。對照組36例，其中男20例，女16例；年齡45～74歲，平均（58.09±5.22）歲；病程2～13 h，平均（8.02±2.09）h；合并糖尿病8例，冠心病8例，高血壓9例，肥胖2例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組炎癥因子水平比較

兩組治療前IL-6、IL-18、IL-33水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療7 d后IL-6、IL-18、IL-33水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組NT-proBNP水平比較

兩組治療前NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療7 d后NT-proBNP水平均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組臨床療效比較

試驗組臨床總有效率為97.22%，高于對照組的77.78%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=6.222，P=0.013），見表3。

2.5 兩組用藥不良反應(yīng)比較

試驗組總用藥不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%，與對照組的8.33%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.158，P=0.691），見表4。

3 討論

急性腦梗死多發(fā)于中老年人群，而因老齡化嚴(yán)重，近幾年發(fā)病率也逐年增加[6]。急性腦梗死的致死率及致殘率都較高，對患者家庭的影響較大，因此如何更好地治療，預(yù)防致死致殘的發(fā)生，也就成為重要的探討問題之一。有學(xué)者研究報道，急性腦梗死患者頸動脈狹窄會造成腦供血不足，通過病情不斷進展，會出現(xiàn)斑塊脫落，最終造成腦梗死[7]。急性腦梗死會因腦缺氧、腦缺血造成神經(jīng)功能損傷。目前臨床治療常采用阿托伐他汀、阿司匹林、瑞舒伐他汀、氯吡格雷等，均是具有抗血小板聚集的作用，但單獨使用一種藥物的效果并不理想，無法達到預(yù)期效果。有研究報道，聯(lián)合用藥可更好抑制血小板聚集，預(yù)防血栓，修復(fù)神經(jīng)細胞，效果較好[8]。

阿司匹林可抑制環(huán)氧合酶活性，對血栓烷A2的生成起到抑制作用，抑制血小板聚集，達到預(yù)防血栓效果，也有鎮(zhèn)痛的作用[9]。且阿司匹林經(jīng)胃腸道吸收，藥效時間長，起效快，有抗酸性，毒副作用并不高。氯吡格雷有高選擇性、不可逆性及特異性，是一種新型抗血小板聚集的藥物，在代謝后，會生成活性代謝物，選擇性強，屬于二磷酸腺苷阻斷劑，抑制血小板P2Y12受體結(jié)合，抑制介導(dǎo)糖蛋白復(fù)合物活化，從而達到抑制血小板聚集的目的，且會持續(xù)發(fā)揮作用[10]。且氯吡格雷吸收快，可阻止斑塊內(nèi)的巨噬細胞生成，加速平滑肌細胞的生成，維持斑塊的穩(wěn)定，避免斑塊破裂，改善及保護神經(jīng)功能。氯吡格雷通常對肝臟造成的傷害不大，當(dāng)藥物進入體內(nèi)，會由肝臟代謝，注意藥物劑量控制，不長期服用，氯吡格雷的安全性較高。本研究結(jié)果顯示，試驗組臨床總有效率為97.22%，高于對照組的77.78%（P<0.05）。試驗組總用藥不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%，與對照組的8.33%比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。由此發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合使用，并不會提高用藥不良反應(yīng)的發(fā)生，只會提高臨床療效。分析原因可能是兩種藥物起效快，且阿司匹林的藥效時間長，可持續(xù)作用于血小板，抑制血小板聚集及凝固，從而預(yù)防血栓的形成，氯吡格雷也會改善及保護神經(jīng)功能，降低NIHSS評分，提高臨床療效。兩種藥物聯(lián)合作用，可加強抑制血小板聚集的能力，并改善及保護神經(jīng)功能，控制病情。

據(jù)報道，急性腦梗死病情的發(fā)展與炎癥應(yīng)激異常、凝血功能障礙有關(guān)[11-12]。炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊出現(xiàn)局部免疫反應(yīng)，加速血管內(nèi)皮細胞凋亡，形成血栓，最終造成腦梗死。IL-18可對Fas-FasL系統(tǒng)介導(dǎo)細胞毒作用，直接對腦部造成損傷[13-15]。IL-33可調(diào)控多種免疫細胞分化，減輕血管炎癥，升高后會造成Th1/Th2系統(tǒng)失衡，加重局部炎癥[16-18]。NT-proBNP是BNP的裂解產(chǎn)物，也是腦鈉肽家族中的一種，在急性腦梗死發(fā)生后，NT-proBNP水平會急劇上升，也是反映腦血管疾病的一種指標(biāo)[19-21]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療7 d后IL-6、IL-18、IL-33、NT-proBNP水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組（P<0.05）。由此提示兩種藥物聯(lián)合治療可降低患者的炎癥因子水平，也會降低NT-proBNP水平。分析原因可能是因為急性腦梗死患者的炎癥反應(yīng)，是由于腦細胞及組織出現(xiàn)損傷，導(dǎo)致的一種自然應(yīng)激反應(yīng)，而兩種藥物聯(lián)合治療后，通過抑制血小板聚集及凝固，在控制病情后，機體自我調(diào)節(jié)，從而間接降低炎癥因子水平。

綜上所述，兩種藥物相互協(xié)同作用，可更好地發(fā)揮藥效，降低IL-6、IL-18、IL-33、NT-proBNP水平，提高臨床療效，且并不會提高用藥不良反應(yīng)。但本研究樣本量較少，且研究時間較短，并未進行長期隨訪，因此仍需進一步研究，為臨床治療急性腦梗死提供更多參考依據(jù)。

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（收稿日期：2023-06-12） （本文編輯：何玉勤）