穆春梅 況時(shí)祥 李 艷,3 郭 青 趙芝蘭 貴州中醫(yī)藥大學(xué),貴州省貴陽市 55000; 貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院; 3 澳門科技大學(xué)中醫(yī)藥質(zhì)量研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/澳門醫(yī)藥衛(wèi)生應(yīng)用研究院

重癥肌無力(Myasthenia gravis,MG)為一種散發(fā)性自身免疫性疾病,是主要由抗AChR抗體介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉突觸傳遞障礙,導(dǎo)致全身肌肉無力和疲勞的一種罕見疾病。家族性自身免疫性重癥肌無力(Familial Autoimmune Myasthenia Gravis,FAMG)是MG的一種特殊類型,在三代祖先和兩代后代的血親中,至少有兩名自身免疫性MG患者的家系被稱為FAMG[1]。FAMG病例并不常見,占所有MG患者的不到5%,近幾十年,其發(fā)病率不斷增加,說明遺傳因素在重癥肌無力的發(fā)病中逐漸被研究者們所認(rèn)識。由于早發(fā)性MG和晚發(fā)性MG之間的界限尚不明確,維森特等人將MG分為3個年齡亞組:早發(fā)性重癥肌無力 (Early-onset myasthenia gravis,EOMG)(發(fā)病年齡<50歲)、晚發(fā)性重癥肌無力 (Late-onset myasthenia gravis,LOMG)(發(fā)病年齡≥50歲和<65歲)和極晚發(fā)性重癥肌無力(Very late-onset myasthenia gravis,VLOMG) (發(fā)病年齡≥65歲)[2-3],本文仍然沿用該年齡分組標(biāo)準(zhǔn),即兩個病例年齡均為65歲以上發(fā)病,故為極晚發(fā)性家族性自身免疫性重癥肌無力。通常家族性自身免疫性重癥肌無力病例具有類似的臨床癥狀和血清抗體陽性,所選擇2例患者臨床表現(xiàn)具有較大的異質(zhì)性,且其中一人因胸腺增生行胸腺摘除術(shù),可能與基因突變相關(guān)。

1 病例資料

1.1 病例1 患者女,79歲,于2017年10月因“反復(fù)左眼瞼下垂伴復(fù)視10+年,抬頸困難”入院,經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查,左側(cè)眼肌、頸肌、四肢疲勞試驗(yàn)(+),新斯的明試驗(yàn)(+),QMGs評分14分,QOL評分3分,肌電圖示:雙面神經(jīng)、右副神經(jīng)低頻重復(fù)電刺激試驗(yàn)陽性,血清抗體:抗AChR抗體:7.363nmol/L(放射免疫法,參考值:0.25～0.40nmol/L),抗MuSK、抗Titin、抗VGCC抗體均陰性。胸部CT示胸腺增生,后續(xù)行胸腺摘除術(shù)?；颊咭陨喜∈诽攸c(diǎn),可明確診斷MG,患者既往“高血壓、胸腺摘除術(shù)、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥”病史。予甲潑尼龍琥珀酸鈉(120mg)抑制免疫治療后序貫減量至40mg改口服,1周后患者病情好轉(zhuǎn)出院,之后長期口服小劑量序貫維持;同時(shí)加予免疫抑制劑他克莫司1mg Bid聯(lián)合免疫抑制治療,同時(shí)于補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、護(hù)胃治療后癥狀得到明顯改善,目前美國重癥肌無力基金協(xié)會干預(yù)后狀態(tài)(MGFA-PIS)為:改善。

1.2 病例2 患者女,83 歲,系病例1姐姐,主因2022年7月因“四肢無力”入院,以雙上肢近端為甚,擰毛巾費(fèi)力,行走困難,呈晨輕暮重,休息后緩解,勞累后加重,后患者就診于外院,行頭顱CT示“多發(fā)腔隙性腦梗死”,經(jīng)治療后癥狀持續(xù)存在,未見緩解,于我科就診。經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查、雙上肢疲勞試驗(yàn)(+),輔助檢查:新斯的明試驗(yàn)(+)、血清抗體:抗AChR抗體IgG 9.26nmol/L, 抗Titin抗體IgG陽性(1.98),抗MuSK、抗VGCC抗體均陰性。胸部CT未見異常。經(jīng)上述檢查后明確診斷MG,患者既往“2型糖尿病、高血壓、冠心病、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、癥狀性癲癇”病史,予溴吡斯的明(180mg/d)對癥治療,予甲潑尼龍琥珀酸鈉120mg抑制免疫,后序貫減量至40mg時(shí)改口服,半個月后患者因病情好轉(zhuǎn)出院,后于門診規(guī)律隨診,逐漸減量甲潑尼龍至8mg長期維持。目前美國重癥肌無力基金協(xié)會干預(yù)后狀態(tài)(MGFA-PIS)為:改善。

2 討論

2.1 概述 FAMG是MG中一種特殊類型,在臨床中并不常見,所有MG患者中占比不到5%,發(fā)病年齡多為早發(fā)型,極晚發(fā)型在臨床中較為罕見[4]。血清抗體對MG的確診有重要的參考價(jià)值,直接參與MG的發(fā)病機(jī)制,大多數(shù)MG患者,無論是早發(fā)還是晚發(fā),都有乙酰膽堿受體的循環(huán)抗體,而在其余的MG患者中,致病性自身抗體針對肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)或低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(LRP4),但是僅存在三個靶標(biāo)并不意味著只有三個表位和三種自身抗體獨(dú)特型,它們可能只是在并發(fā)胸腺瘤患者中高患病率的疾病標(biāo)志物[2],家族性重癥肌無力的臨床特征與散發(fā)型類似,常并存其他自身免疫性疾病(AD),在一項(xiàng)北美1 032例MG患者的回顧性研究中,58名(5.6%)報(bào)告了MG的家族史,說明遺傳因素在MG的發(fā)病中占據(jù)重要作用,并逐漸被更多的學(xué)者們關(guān)注到。本文同一家系兩姐妹均極晚發(fā)病,且抗體均為陽性,并存AD,說明MG在家族中發(fā)病并不是一個偶然的現(xiàn)象,遺傳因素可能起決定作用。

2.2 伴隨疾病 在伴隨疾病方面,有研究表示,胸腺瘤或胸腺增生多存在于年輕患者中,60歲或以上的患者多不存在胸腺異常,但是會產(chǎn)生其他的抗體,如抗Titin抗體[5],這與本文報(bào)道一致,但是對于這種抗體如何影響MG的發(fā)病還有待進(jìn)一步的研究。此外,26.6%的患者和28.4%的家庭成員的歷史存在自身免疫疾病。Tamer 等報(bào)道了75例MG18名患者(24%)被確診為AD共存。這些AD包括自身免疫性甲狀腺病(AITD)(16%),類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)(4%),系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)(2.6%)和Lambert-Eaton肌無力綜合征(1.3%)等[1,6]。其中,最常見的是AITD,并存疾病可使MG患者病情惡化,對治療反應(yīng)差,使疾病管理復(fù)雜化。若臨床醫(yī)生忽略共病情況,未及早發(fā)現(xiàn)和干預(yù),可能加重臨床負(fù)擔(dān)。

2.3 MG的遺傳性 與大多數(shù)自身免疫性疾病一樣,MG還具有復(fù)雜的遺傳性,近年來,國內(nèi)外對MG的遺傳基因進(jìn)行了大量研究,其基因缺陷涉及多個方面,包括 HLA-Ⅱ類分子的基因多態(tài)性、編碼乙酰膽堿受體 (AChR)各種肽鏈的基因、編碼與乙酰膽堿(ACh)釋放有關(guān)的蛋白的基因或編碼乙酰膽堿酯酶活性的基因等[7],目前HLA 作為人體免疫系統(tǒng)的重要遺傳基因組,其與MG的關(guān)聯(lián)已在不同人群中被描述,因此,極晚發(fā)性家族性MG的發(fā)生也極可能與某些HLA(人類白細(xì)胞抗原)等位基因有關(guān)。在MG與發(fā)病年齡研究了解到,我國北方漢族MG患者隊(duì)列中描述HLA DR B1*07等位基因在晚發(fā)性MG患者中的頻率增加,在尼斯研究中描述了晚發(fā)性MG與HLA-DRB1*04等位基因的關(guān)聯(lián),挪威研究中描述了HLA-DRB1*15與晚發(fā)性MG有關(guān),意大利相關(guān)研究描述了HLA-DQB1*05∶02和DRB1*16等位基因與VLOMG的關(guān)聯(lián),日本隊(duì)列中,遲發(fā)型MG(≥50歲)患者的HLA-DR15明顯高于早發(fā)性MG[2,8]。通過以上的信息了解到,雖然這些等位基因如何影響晚發(fā)性MG發(fā)病的機(jī)制尚待闡明且與之發(fā)病關(guān)系最密切的基因尚無定論。但可以明確的是,MG的遺傳基因可能因發(fā)病年齡不同而存在差異。此外,對于具有FAMG患者,還需重點(diǎn)鑒別另一神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的遺傳性疾病—先天性重癥肌無力,FAMG與先天性肌無力綜合征(Congenital myasthenic syndrome,CMS)不同,CMS是一種非常罕見的遺傳性疾病,通常原因?yàn)橐阴Ｄ憠A受體的缺陷,影響神經(jīng)肌肉接頭,導(dǎo)致不同嚴(yán)重程度的眼部、延髓和四肢肌肉無力,常出現(xiàn)在新生兒或兒童早期。其診斷基于臨床體征和癥狀、血清抗體陰性、復(fù)合肌肉動作電位(CMAP)下降的異常重復(fù)神經(jīng)刺激測試[6,8]。但是它也可能出現(xiàn)在成年時(shí)期,因此,這與自身免疫性重癥肌無力的鑒別變得很困難,并且其臨床表現(xiàn)多與自身免疫性重癥肌無力相似,因此,臨床上極易誤診,但是該病對免疫抑制治療無反應(yīng)。所以,這也提示對CMS的識別與血清陰性FAMG的區(qū)分對于優(yōu)化治療和預(yù)防不必要的免疫抑制和手術(shù)都至關(guān)重要,并且當(dāng)臨床癥狀不典型,卻具有家系特點(diǎn)的病例,及時(shí)的基因panel的檢測對于鑒別該兩者也具有重要意義,但是很遺憾,本文2例患者并未完善相關(guān)基因檢測,因此不了解其具體的致病基因。

2.4 治療與預(yù)后 MG是一種高度可治療的疾病,目前可通過皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等長期免疫抑制藥物、靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)和血漿置換等免疫調(diào)節(jié)進(jìn)行高度治療[2,6]。并且胸腺切除術(shù)也被證明可以改善臨床結(jié)果,藥物緩解是常見的,目前預(yù)后良好,但是由于老年患者多存在糖尿病、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障等疾病,使用其他疾病藥物也會對神經(jīng)肌肉接頭產(chǎn)生影響,且發(fā)病較晚的MG患者在發(fā)病時(shí)可能會出現(xiàn)危及生命的事件,因此,對于極晚發(fā)性MG應(yīng)進(jìn)行個性化治療。根據(jù)自身抗體模式、發(fā)病年齡、胸腺病理學(xué)和肌無力程度為基礎(chǔ)。治療包括癥狀和免疫抑制藥物、支持措施,甚至胸腺切除術(shù)[1,9],盡管在晚發(fā)型重癥肌無力患者中,胸腺切除術(shù)的臨床價(jià)值仍有待研究證實(shí)。如果診斷和治療得當(dāng),他們會在較少的免疫抑制劑的情況下取得良好的結(jié)果。本文中,2例患者首發(fā)癥狀不同,可能是由于高齡,抗體陽性、胸腺異常和合并自身免疫性疾病的差異,但是2例患者因?yàn)樵\療得當(dāng),所以預(yù)后良好,這也警示在臨床中,遇到類似患者需高度重視進(jìn)一步相關(guān)檢查,鑒別此類疾病,要多詢問家族史,多豐富自身的臨床知識,并且對待此類疾病的治療,要精準(zhǔn)用藥用量,謹(jǐn)慎制定治療方案,以免忽視潛在風(fēng)險(xiǎn),從而錯過最佳診療時(shí)間,影響預(yù)后。

總之,FAMG雖然在臨床中并不常見,但是一種高度可治療的疾病,有許多有效的治療方法,但由于肌無力的波動性以及體征和癥狀與其他神經(jīng)肌肉疾病的重疊,極易誤診,所以需要及時(shí)與其他相關(guān)疾病鑒別和治療,再者因老年患者多并存其他疾病,所以詢問病史也是至關(guān)重要,是及時(shí)且有效診療的重要環(huán)節(jié),也是改善患者癥狀及提高其生活質(zhì)量的關(guān)鍵所在。