廖乃彬，陳 煒，朱小敏，廖世鋒，李倩倩，梁 怡，麥芳瑜，何璦芯

（1.廣西中醫(yī)藥大學研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病科，廣西 南寧 530023；3.廣西中醫(yī)基礎(chǔ)研究重點實驗室，廣西 南寧 530001；4.江西中醫(yī)藥大學研究生院，江西 南昌 330004）

阿爾茨海默?。╝lzheimer disease，AD）是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病。當前AD 病例已超3 000萬人次且在全球持續(xù)上升，尤其是我國在內(nèi)的發(fā)展中國家。由于人口老齡化、社會壓力、生活方式不當?shù)纫蛩丿B加，據(jù)推測在未來的三十年AD 病例將會是當前的2 倍［1］。盡管全球投入大量資金在AD的藥物研發(fā)與診療上，但當前的醫(yī)療手段僅僅延緩AD 病情而無法徹底治愈該病。不可否認，AD 是當下社會公認的衛(wèi)生問題和健康難題。由此，進一步研究AD 的分子機制以明確致病因素和治療標靶，探尋切實有效的治療尤為重要。

現(xiàn)代醫(yī)學認為其病理機制錯綜復雜且相互影響，涵蓋了β?淀粉樣蛋白（Aβ）毒性損害、Tau 蛋白異常修飾、氧化應激、神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙等學說［2］。事實上，大腦在不可避免衰老的過程中代謝網(wǎng)絡受相關(guān)信號通路、蛋白及基因影響導致有氧糖酵解（aerobic glycolysis，AEG）逐漸下調(diào)，可直接或間接參與上述AD 的發(fā)病機制并影響著其病理改變。由此，以AEG 當作研究標靶可為防治AD 提供新思路。

中醫(yī)學中未見AD 病名，通常將其劃分為“癡呆”、“健忘”范疇。它的形成歸因于年老體衰、久病耗損、七情內(nèi)傷等，導致腎精匱乏、脾胃虛弱、氣機不暢，并引發(fā)痰濁、瘀血壅滯腦絡而發(fā)為本病。隨著近年對中醫(yī)學研究的逐漸深入，報道了中醫(yī)藥在調(diào)控AEG 防治AD 具有巨大潛力?，F(xiàn)重點總結(jié)AEG 在AD 中的作用以及中醫(yī)藥調(diào)控AEG 防治AD 的相關(guān)研究，以期為AD 的中醫(yī)藥防治提供一定參考。

1 有氧糖酵解概述

葡萄糖作為人體最主要的能量來源，通過糖酵解、氧化磷酸化和磷酸戊糖代謝途徑產(chǎn)生細胞所需能量以及生物合成所需底物。通常情況下，葡萄糖在有氧環(huán)境中經(jīng)線粒體氧化磷酸化可產(chǎn)生大量能量；而在無氧或低氧條件下葡萄糖在細胞質(zhì)經(jīng)糖酵解可產(chǎn)生乳酸和少量能量。20 世紀20 年代德國科學家Otto Warburg 發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞相較于正常細胞耗氧量更低，而葡萄糖代謝與乳酸水平明顯升高。他首次指出腫瘤細胞在有氧環(huán)境中仍傾向于糖酵解途徑為細胞供應能量，而不是高效產(chǎn)能的氧化磷酸化，這種現(xiàn)象稱為Warburg 效應，即AEG。其過程為葡萄糖借助葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUTs）進入細胞內(nèi)，依次在己糖激酶（HK）、6?磷酸果糖激酶（PFK）、丙酮酸激酶（PK）、乳酸脫氫酶（LDH）等關(guān)鍵酶作用下產(chǎn)生大量中間體與乳酸。盡管AEG 代謝同等葡萄糖產(chǎn)生的能量遠不及線粒體氧化磷酸化，但是能夠快速產(chǎn)生細胞生物合成所需底物及能量。

這種特殊的代謝方式也存在于大腦之中并且在不同年齡段扮演不同角色。在胚胎發(fā)育時期，AEG 作為大腦主要代謝方式為星形膠質(zhì)細胞及神經(jīng)干細胞增殖提供所需底物；在兒童時期，AEG 主要參與神經(jīng)元軸突生長與髓鞘的形成；在成年時期，AEG 持續(xù)存在于大腦中以維持神經(jīng)元活力和記憶功能［3］。然而，在衰老的過程中大腦AEG 活性逐漸下降，參與AD 等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生機制［4］。通過調(diào)控相關(guān)信號通路、蛋白及基因促進AEG 活性除了維持神經(jīng)細胞能量供應外，還能夠調(diào)控腦內(nèi)神經(jīng)毒性、氧化應激、突觸能效、神經(jīng)炎癥等方面，影響著AD 的發(fā)生發(fā)展。

2 有氧糖酵解在阿爾茨海默病中的作用

2.1 有氧糖酵解抑制Aβ 神經(jīng)毒性

Aβ 在腦內(nèi)大量聚集沉積形成神經(jīng)炎性斑塊是AD 公認的特征性病理表現(xiàn)之一，可引發(fā)Tau 蛋白高度磷酸化、能量代謝減退、氧化應激、神經(jīng)炎癥以及膽堿能系統(tǒng)異常等，被視為AD 發(fā)病機制的起始因素及中心環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，大腦中Aβ 沉積的地形分布附近存在較高的葡萄糖消耗和乳酸水平升高，運用18 氟脫氧葡萄糖正電子斷層掃描技術(shù)（18FDG?PET）觀察到Aβ 與AEG 在腦內(nèi)的分布存在緊密聯(lián)系，并且在輕度認知障礙病例中腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉淀較高且AEG 活性低的患者更傾向于朝著AD 的病理發(fā)展，而AEG 活性高和淀粉樣沉淀低的患者則未轉(zhuǎn)化為AD［5，6］。通過抑制LDH 和丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）以下調(diào)AEG 水平可介導神經(jīng)元對Aβ 恢復敏感［7］。提示在AD 中Aβ 可誘導線粒體功能缺陷致使葡萄糖攝取和氧化磷酸化途徑出現(xiàn)阻礙，可驅(qū)動AEG 代償性升高以響應神經(jīng)細胞能量缺乏，并且腦內(nèi)高通量AEG 可抵抗Aβ 的神經(jīng)毒性。

2.2 有氧糖酵解緩解氧化應激

大腦的耗氧量占總耗氧量約五分之一，存在大量活性氧化簇（ROS），高齡、線粒體受損及AD 病理產(chǎn)物累積等因素削弱了腦組織抗氧化能力導致氧化與抗氧化間的平衡被打破而出現(xiàn)氧化應激。其貫穿于AD 病程的各個時期，并隨著病情的惡化而增強。而AEG 獨立于線粒體且限制氧化磷酸化水平，可減低線粒體ROS 和膜電位，具有神經(jīng)保護作用。研究表明，通過增加糖酵解關(guān)鍵酶水平可上調(diào)AEG 通量促進中間體葡萄糖6 磷酸形成，它在6 磷酸葡萄糖脫氫酶作用下進入磷酸戊糖途徑，促使NADPH 水平提升以維持抗氧化劑谷胱甘肽的還原狀態(tài)，可降低ROS 和過氧化物對神經(jīng)元的氧化損傷［8］。而在AD 星形膠質(zhì)細胞中，通過激活PI3K/Akt 信號通路可上調(diào)AEG 水平，不僅可緩解氧化應激，還可促進軸突和樹突的生長，有助于星形膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元的支持作用［9］。

2.3 有氧糖酵解改善突觸可塑性

突觸可塑性是指突觸的形態(tài)和功能可長時間維持其活力的特性，是保持學習記憶能力的生物學基礎(chǔ)。在AD 病理進程中，突觸可塑性受損逐漸加重導致學習及記憶存儲能力持續(xù)低下，是AD 的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，AEG 參與突觸可塑性缺陷的修復，星形膠質(zhì)細胞中高通量AEG 的一個主要作用就是維持產(chǎn)生的中間體處于高水平狀態(tài)，其中3 磷酸甘油酸可經(jīng)氧化磷酸化途徑形成L?絲氨酸，L?絲氨酸可穿梭至神經(jīng)元并轉(zhuǎn)化為D?絲氨酸，這是突觸N?甲基?D?天冬氨酸（NMDA）受體的高效協(xié)同激動劑，促進突觸效能增強及認知功能恢復；同時，AEG的最終產(chǎn)物乳酸可經(jīng)乳酸穿梭途徑輸送至神經(jīng)元充當關(guān)鍵信號分子或者能量物質(zhì)調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸可塑性［10，11］。然而，在AD 星形膠質(zhì)細胞中晝夜節(jié)律相關(guān)蛋白Clock 和Bmall1 過表達，抑制HK1 和LDHA 的水平，不利于AEG 過程及乳酸產(chǎn)生，可致使突觸可塑性下降，加劇AD 病理改變［12］。

2.4 有氧糖酵解調(diào)控神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)識別各種感染或損傷進而介導產(chǎn)生的免疫反應，在AD 中持續(xù)存在的Aβ 沉積和異常的Tau 蛋白一直刺激著神經(jīng)炎癥的激活，影響AD 的病變趨勢。研究發(fā)現(xiàn)，AEG 與AD 神經(jīng)炎性反應關(guān)系密切，一方面，高通量AEG可激活AKT 信號通路，增加GLUTs 水平，促進葡萄糖攝取，可維持小膠質(zhì)細胞能量供應；另一方面，AEG 能夠激活EphA2/p38 MAPK 及mTOR/HIF1α 信號通路促進小膠質(zhì)細胞釋放促炎細胞因子，并吞噬體內(nèi)有害物質(zhì)以及功能受損、死亡的細胞，有助于啟動并實施適應性免疫，具有神經(jīng)保護作用；而利用2?脫氧?D?葡萄糖或者敲低糖酵解關(guān)鍵酶HK2 抑制小膠質(zhì)細胞AEG，可明顯下調(diào)IL?1β、TNF?α基因及蛋白表達水平［13，14］。

3 中醫(yī)藥調(diào)控有氧糖酵解治療阿爾茨海默病

3.1 中藥復方

3.1.1 六味地黃湯 六味地黃湯記載于錢乙《小兒藥證直訣》，具有益腎滋陰，濡養(yǎng)腦髓的功效。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸可顯著提高患者的認知能力及證候療效。經(jīng)多年對六味地黃湯相關(guān)藥理學研究后，軍事醫(yī)學科學院提取了其主要藥效成分創(chuàng)制了六味地黃糖苷，張宏超［15］發(fā)現(xiàn)，以快速老化小鼠作為AD 模型小鼠，六味地黃糖苷不僅可增加GLUT1 和GLUT3 的表達水平，促進葡萄糖攝取，提高葡萄糖AEG 通量，還可提高糖酵解關(guān)鍵酶HK、PDH 的活性與表達，進一步提高AEG 的水平，改善大腦的能量代謝及AD 小鼠的學習記憶能力。

3.1.2 地黃飲子 地黃飲子記載于寒涼派劉氏《黃帝素問宣明論方》，具有補腎填髓，陰陽并補，開竅化痰的功效。臨床上常用該方或該方化裁治療老年性癡呆且臨床療效確切。一項臨床觀察數(shù)據(jù)表明，在給予常規(guī)使用西藥治療的基礎(chǔ)上加用地黃飲子化裁方的AD 患者在認知功能及記憶能力評分上均明顯優(yōu)于常規(guī)治療組［16］。研究表明，地黃飲子在AD 中不僅具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，還可保護神經(jīng)元?星形膠質(zhì)細胞乳酸穿梭系統(tǒng)與能量代謝異常［17，18］。余虹霓等［19］研究發(fā)現(xiàn)，每天給予APP/PS1 小鼠地黃飲子灌胃1 次，持續(xù)給藥150 天后，可顯著上調(diào)腦組織星形膠質(zhì)細胞PI3K、Akt 磷酸化水平與下游糖酵解關(guān)鍵酶PFK?1、ALDH3B2 蛋白表達，改善星形膠質(zhì)細胞AEG 活性，促進腦內(nèi)能量代謝，糾正星形膠質(zhì)細胞結(jié)構(gòu)功能異常。

3.1.3 參枝苓口服液 參枝苓口服液由林水森教授依據(jù)“心主神明”理論及自身長期臨床治療AD 的經(jīng)驗所擬，其組成成分為黨參、桂枝、茯苓、龍骨、牡蠣、石菖蒲和遠志，具有通心陽、益心氣、化痰濁的功效。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，參枝苓口服液可有效改善AD 早期患者的認知功能損傷和精神行為異常［20］。實驗研究證實其通過激動PI3K/Akt/mTOR 與AMPK 信號通路促進葡萄糖攝取和AEG 活性進而改善葡萄糖代謝，可調(diào)節(jié)突觸、髓鞘相關(guān)蛋白表達，改善突觸可塑性與神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)，在AD 中發(fā)揮神經(jīng)保護作用［21］。

3.1.4 黃芪、燈盞花素復方制劑 黃芪、燈盞花素復方制劑具有益氣扶正，活血通絡的功效，臨床上常用于治療AD 在內(nèi)神經(jīng)退行性疾病?？娊ù旱龋?2］發(fā)現(xiàn)，以氯化鋁和D?半乳糖聯(lián)合建立的AD 大鼠模型，黃芪、燈盞花素復方制劑可提高LDH，促進AEG 最終產(chǎn)物乳酸產(chǎn)生，并且上調(diào)超氧化物歧化酶和下調(diào)丙二醛水平。提示該復方制劑參與促進AEG 過程，并且抑制氧化應激，可改善AD 認知記憶功能。

3.2 單味中藥及有效成分

3.2.1 淫羊藿 淫羊藿，又名仙靈脾，是我國傳統(tǒng)中藥，入肝、腎二經(jīng)，具有補腎助陽，強筋健骨的功效，對于AD 的防治可能存在巨大潛力。淫羊藿苷作為其主要藥效成分，已證實它可通過激動非經(jīng)典Wnt 信號通路明顯增加AD 小鼠海馬GLUT1、GLUT2 和GLUT3 與HK、PFK 和PK 的活性，改善大腦AEG 與氧化磷酸化途徑代謝異常，挽救腦能量代謝匱乏，抑制Aβ 聚積和Tau 蛋白異常磷酸化［23，24］。

3.2.2 穿心蓮 穿心蓮內(nèi)酯是中藥穿心蓮的有效成分，屬于二萜內(nèi)酯類化合物?，F(xiàn)代藥理研究證實其在AD 的防治中具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、保護神經(jīng)系統(tǒng)等生物活性。并且，穿心蓮內(nèi)酯作為經(jīng)典Wnt信號的激動劑可激活Wnt/β?catenin 信號通路，一方面，可增強AMPK 的活性進而介導神經(jīng)元GLUT3和GLUT4 水平上調(diào)，促進葡萄糖攝取；另一方面，可通過激活PI3K/Akt/mTOR 信號通路增加AEG關(guān)鍵酶的活性，有助于大腦皮層和海馬區(qū)的葡萄糖代謝。此外，長久服用穿心蓮內(nèi)酯還可增加磷酸戊糖途徑通量，提高NADPH 水平，可增強抗氧化作用［25，26］。

3.2.3 懷山藥 懷山藥，又稱薯蕷，是四大懷藥之一，具有抗AD、延緩衰老、增強抵抗力等功效。從中提取的活性成分DM?1 被證實可顯著上調(diào)AD 小鼠海馬組織PDH 含量，這提示DM?1 可能通過促進AEG 水平調(diào)節(jié)能量代謝紊亂，改善AD 認知功能減退［27］。

3.2.4 鉤藤 鉤藤堿是鉤藤有效成分之一，在AD中發(fā)揮抵抗Aβ 毒性、谷氨酸興奮毒性以及神經(jīng)炎癥等作用，可改善突觸功能異常、神經(jīng)元丟失和膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)受損［28］。體外實驗證實鉤藤堿可增加LDH 水平和AEG 速率，改善細胞代謝活性；并且增加磷酸戊糖途徑通量有著較強的抗氧化作用［29］。

3.2.5 辣椒 辣椒素是辣椒中的辛味化合物，是瞬時受體電位香草酸亞型1（TRPV1）激動劑。它可減少Aβ 產(chǎn)生與Tau 蛋白磷酸化水平，增強突觸功能，在AD 小鼠學習記憶能力修復的過程中起重要作用。并且，辣椒素介導的TRPV1 激活還是小膠質(zhì)細胞代謝重編程的重要靶點，其通過激動mTOR/Akt/HIF?1α 信號通路促進小膠質(zhì)細胞AEG，提高小膠質(zhì)細胞的吞噬能力［30］。

3.3 針灸療法

針灸療法是中醫(yī)學中防治疾病的一大特色，臨床上治療AD 遵循通督益腦、補腎益智的治則，往往從督脈、腎、腦等方面進行辨證施治，通常選取百會、四神聰、神庭、印堂、水溝、涌泉等穴位，臨床療效顯著［31］。實驗研究也證實針灸治療可降低AD 病理產(chǎn)物，抑制氧化應激、神經(jīng)炎癥、膽堿能活性，改善突觸可塑性，達到治療AD 的目的。張冰雪［32］發(fā)現(xiàn)，通過電針APP/PS1 小鼠百會、神庭進行干預后，可改善大腦葡萄糖代謝以提高AD 小鼠的學習記憶能力，其機制可能是通過激活AMPK 促進腦內(nèi)海馬區(qū)PFKFB3、HK2、PKM2 表達從而提高AEG活性。

4 小結(jié)

隨著人口老齡化的日益加深，包括AD 在內(nèi)的慢性病和老年病愈加凸顯。由于AD 發(fā)病機制極其復雜，AD 患者的患病率和致死率逐年激增。AEG是葡萄糖代謝途徑之一，參與大腦能量供應與細胞生物合成，通過調(diào)控Aβ 神經(jīng)毒性、氧化應激、神經(jīng)炎癥以及突觸可塑性等方面，在AD 中發(fā)揮重要作用。

中醫(yī)藥是中國幾千年來與疾病抗爭所積累的寶貴經(jīng)驗，有著濃厚的中醫(yī)色彩和文化底蘊，在防治AD 上有著鮮明的特色與優(yōu)勢。本文圍繞葡萄糖AEG 途徑，中醫(yī)藥可通過提高GLUTs、關(guān)鍵酶基因與蛋白表達，激動Akt、Wnt、AMPK 信號通路，促進腦內(nèi)AEG 表達，可改善AD 的病理表現(xiàn)及學習記憶能力，具有神經(jīng)保護作用。希望將來對于中醫(yī)藥干預腦能量代謝治療AD 有更全面、更深入、更系統(tǒng)的研究，為中醫(yī)藥治療AD 提供更加充足的依據(jù)與臨床思路。

作者貢獻度說明：

廖乃彬：負責論文選題與撰寫。陳煒、朱小敏、廖世鋒：參與論文構(gòu)思與審閱。李倩倩、梁怡、麥芳瑜、何璦芯：參與文獻的檢索、整理與分析。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。