韓汶龍，秦嘉萍，藺可欣，劉 嬙

（海南醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，海南 ?？?571199）

糖尿病（diabetes mellitus， DM）是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)代謝性疾病，高血糖為其主要標(biāo)志，影響著全球超過5 億人，且發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2045 年患病人數(shù)將增加至6.3 億人［1］。此外，DM還會(huì)引起心臟、腎臟、眼及血管的并發(fā)癥，這些并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致器官功能損害，是一大嚴(yán)重的公共問題［2］。

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease， DKD）大量存在于Ⅱ型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中，是終末期腎病（end?stage?renal?dis?ease ， ESRD）最常見的病因之一，是DM 的微血管并發(fā)癥，會(huì)進(jìn)一步影響DM 患者的生活質(zhì)量。雖然DKD 的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前研究以持續(xù)高糖、炎癥、氧化應(yīng)激、自噬等為影響DKD 發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制［3］。

中藥單體可以通過調(diào)控炎癥發(fā)展，從而改善DKD 患者的微炎癥狀態(tài)，然而，目前依舊缺乏對(duì)中藥單體治療DKD 的完整性論證，因此有必要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)DKD 患者微炎癥的中藥單體研究論證。本文將從炎癥機(jī)制與DKD 間相互作用及中藥單體對(duì)DKD 治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)綜述。

1 炎癥機(jī)制對(duì)糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的作用

局部腎臟炎癥在DKD 的發(fā)生和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用［4，5］，與傳統(tǒng)炎癥不同，DKD 局部炎癥處于一種慢性、低水平的微炎癥狀態(tài)［6］。腎小管間質(zhì)炎癥成分，特別是近端小管上皮細(xì)胞，在DKD 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用。炎癥因子和炎癥細(xì)胞對(duì)DKD 的影響是多靶點(diǎn)、多途徑的。腎臟微炎癥會(huì)誘導(dǎo)DKD 纖維化反應(yīng)［7］，包括巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和促纖維化因子，并與腎細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)產(chǎn)生促纖維化的微環(huán)境［8］，甚至引發(fā)促纖維化級(jí)聯(lián)反應(yīng)［5］。腎臟中一些細(xì)胞可以分泌炎癥因子，這些炎癥因子通過多方面作用，介導(dǎo)趨化因子和炎癥細(xì)胞形成復(fù)雜的炎癥網(wǎng)絡(luò)，從而放大和延續(xù)腎臟中的炎癥過程。因此，抑制炎癥因子及炎癥細(xì)胞進(jìn)入腎臟將對(duì)腎臟具有一定的保護(hù)作用［9］。

1.1 炎癥因子與DKD

DKD 的微炎癥發(fā)生期間，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過量的炎癥因子，如IL?6、TNF?α、NO、PGE2、iNOS、COX?2、VEGF 等誘導(dǎo)細(xì)胞壞死并損傷組織。調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的炎癥因子AIF?1 和IGFBP5 也參與到DKD 炎癥反應(yīng)中，若表達(dá)水平顯著升高，則會(huì)誘導(dǎo)腎臟產(chǎn)生炎癥。上調(diào)的炎癥因子會(huì)誘導(dǎo)體內(nèi)自由基水平增高，抗氧化能力減弱，出現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)一步加重炎癥［10］。

1.2 炎癥細(xì)胞與DKD

腎臟組織中炎癥細(xì)胞（如單核細(xì)胞等）的積聚程度也與DKD 發(fā)展密切相關(guān)。炎癥細(xì)胞在局部合成并分泌TNF?α 等促炎因子，這些促炎因子會(huì)直接破壞腎臟結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)腎臟發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）積累，最終引起巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)并誘發(fā)腎臟炎癥。同時(shí)，TNF?α 能夠通過趨化單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬作用而加強(qiáng)炎癥作用［11］。此外，趨化因子和黏附分子表達(dá)的上調(diào)同樣會(huì)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞遷移至腎臟組織，參與淋巴組織的形成和慢性腎臟炎癥，最終加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，加速腎臟損傷［12］。在炎癥狀態(tài)下，腎臟多種細(xì)胞會(huì)表達(dá)CX3CL1，CX3CL1 具有誘導(dǎo)白細(xì)胞定向腎臟的作用［13］；與CCL20 相似［14］，CCL2 與其受體CCR2 結(jié)合后會(huì)使單核巨噬細(xì)胞黏附性、浸潤(rùn)性增加，誘導(dǎo)IL?6 分泌，使系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)沉積，引發(fā)腎小球炎癥和硬化以及腎間質(zhì)纖維化［12］。

2 炎癥相關(guān)信號(hào)通路與DKD

部分炎癥介質(zhì)通過參與信號(hào)通路的活化介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，如NF?κB 通路、JAK/STAT 通路、Nrf2/HO?1 通路、MAPK 通路及Wnt 通路等［10］。這些通路受多種因子共同調(diào)控，相關(guān)通路之間抗炎、抗自噬及抗細(xì)胞凋亡等反應(yīng)間相互轉(zhuǎn)化，如炎癥和氧化應(yīng)激的病理生理過程密切相關(guān)［3，4，15，16］。

2.1 NF?κB 信號(hào)通路與DKD

NF?κB 通路的活化是誘發(fā)DKD 炎癥的關(guān)鍵因素之一，該通路被激活后，刺激下游信號(hào)，使得炎癥因子和細(xì)胞黏附蛋白等表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)腎小球硬化［17］，最終加重DKD 對(duì)腎臟的損傷［18］。Yang 等［19］使用NF?κB 抑制劑，使得糖尿病大鼠腎臟中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少，抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)腎功能障礙而達(dá)到保護(hù)腎臟的效果。

2.2 JAK?STAT 信號(hào)通路與DKD

在DKD 發(fā)生發(fā)展中，JAK/STAT 通路被高濃度葡萄糖、糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、氧化應(yīng)激等上游信號(hào)激活后，誘導(dǎo)細(xì)胞因子共同參與炎癥、纖維化和細(xì)胞增殖［20］。研究表明，JAK?STAT 通路被高濃度葡萄糖激活后，足細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)將被抑制。自噬調(diào)節(jié)的異常是DKD 發(fā)病機(jī)制之一，若機(jī)體無(wú)法有效清除已受損的蛋白質(zhì)及細(xì)胞器，則會(huì)加重足細(xì)胞損傷和DKD 進(jìn)展［21］。氧化應(yīng)激中過量的ROS 也會(huì)通過激活NF?κB，觸發(fā)JAK?STAT 通路，從而加劇炎癥過程［1，4］。若下調(diào)JAK/STAT 信號(hào)通路，降低NF?κB 的表達(dá)，恢復(fù)足細(xì)胞自噬作用，將對(duì)DKD腎功具有保護(hù)作用［22］。

3 中藥單體基于炎癥機(jī)制防治DKD 的研究

多項(xiàng)研究表明，一些中藥單體如黃芩素、毛蕊異黃酮、大蒜素等能抑制NF?κB 途徑，減輕腎臟炎癥，降低DKD 小鼠腎小管上皮細(xì)胞中炎癥因子表達(dá)，減少DKD 小鼠蛋白尿，保護(hù)腎臟組織［23?25］。也有一些中藥單體通過抑制JAK/STAT 信號(hào)通路活性，減少腎臟中炎癥因子的表達(dá)［26］，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡［27］。

圖1 炎癥與DKD 間相互作用Fig 1 Interaction between inflammation and DKD

3.1 雷公藤多苷和雷公藤甲素

雷公藤中提取的有效成分如雷公藤甲素和雷公藤多苷，抗炎作用較強(qiáng)，已廣泛應(yīng)用于各種腎小球疾病及多種自身免疫性疾病的治療［28，29］。雷公藤多苷降低糖尿病大鼠腎組織TNF?α、IL?6、INF?γ 和MCP?1 等炎癥因子水平，降低p?JAK2 和p?STAT3蛋白的表達(dá)，下調(diào)JAK/STAT 信號(hào)通路，減少炎癥發(fā)生，減輕糖尿病大鼠腎組織病變程度［30］。雷公藤甲素可抑制NF?κB 信號(hào)通路，降低MCP?1、ICAM?1等促炎因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用，保護(hù)腎臟［31，32］。

3.2 芍藥苷

白芍總苷是多種單萜類化合物的總稱，其中占比最大的是芍藥苷［33］。芍藥苷不僅可以抑制MCP?1、TNF?α 及IL?1 等多種炎性因子，防止細(xì)胞壞死和組織損傷，還可以降低高糖下腎細(xì)胞p?JAK2 與p?STAT3 蛋白表達(dá)，下調(diào)JAK/STAT 信號(hào)通路，減輕對(duì)足細(xì)胞自噬的抑制，從而減輕腎組織炎癥，保護(hù)腎臟［34，35］。

3.3 黃芪多糖和黃芪甲苷

黃芪活性成分有黃芪甲苷、黃芪多糖等［27，36］。黃芪多糖不僅可調(diào)節(jié)JAK?STAT 信號(hào)通路，抑制腎小管上皮細(xì)胞中p?STAT1、p?STAT3、α?SMA 等蛋白表達(dá)，減輕足細(xì)胞凋亡并降低IL?1β 和IL?18 等炎癥因子水平［37］；還能改善胰島素抵抗所致的臟器損傷。黃芪甲苷能夠降低TGF?β1、Smad3、p?Smad2/3 和α?SMA 蛋白表達(dá)水平，提高Smad7、E?鈣黏蛋白表達(dá)水平，抑制DKD 所致系膜過度增殖和腎纖維化［38］。

3.4 丹酚酸

丹酚酸是丹參中水溶性酚酸類化合物［38］，丹酚酸通過調(diào)節(jié)JAK/STAT 信號(hào)通路，降低DKD 大鼠JAK2、STAT3 等蛋白的表達(dá)水平，抑制腎纖維化，保護(hù)腎臟［39］。此外，丹酚酸還能抑制TGF?β1/Smad信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，減輕DKD 腎組織細(xì)胞凋亡，降低腎組織TGF?β1、p?Smad2、Smad2 蛋白表達(dá)水平，改善DKD 小鼠腎纖維化和炎癥［40］。臨床實(shí)驗(yàn)表明，丹參多酚酸鹽能夠降低糖尿病患者TNF?α 和IL?6 水平，輔助治療糖尿病腎病，有效降低患者炎性反應(yīng)［41］。

3.5 黃連素

圖2 信號(hào)通路與DKD 間相互作用Fig 2 Interaction between signal pathway and DKD

黃連素是黃連、黃柏中提取的生物堿［42］。黃連素通過抑制NF?κB 通路，抑制腎小管細(xì)胞炎癥和纖維化的發(fā)生，緩解DKD 大鼠的炎癥反應(yīng)和高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞的凋亡；同時(shí)降低TGF?β 表達(dá)，抑制ECM 沉積，抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖［43］。若黃連素聯(lián)合使用NF?κB 通路抑制劑二硫代氨基甲酸吡咯烷，能夠更好的阻斷NF?κB 通路，加強(qiáng)黃連素抑制足細(xì)胞炎癥和凋亡作用的效果［44］。

3.6 其他中藥單體

蛹蟲草多糖能抑制JAK/STAT 信號(hào)通路的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞自噬，抑制氧化應(yīng)激，最終減輕腎臟炎癥［29］。葛亮等［45］發(fā)現(xiàn)姜黃素可逆轉(zhuǎn)DKD 大鼠的腎臟病理?yè)p害，降低腎臟TGF?β1、p?AMPK 蛋白表達(dá)水平，從而減輕大鼠糖尿病腎病的腎臟纖維化。Xu等［46］研究發(fā)現(xiàn)6?姜酚能夠下調(diào)db/db 小鼠TNF?α、MCP?1、IL?6 等炎癥相關(guān)因素的表達(dá)，減輕DKD 癥狀及改善腎臟炎癥損傷。丹皮酚可通過抑制NL?RP3/Caspase?1 的表達(dá)，減少炎癥因子的釋放，減輕炎癥［47］。大黃酸通過干預(yù)腎臟PI3K/Akt/FoxO1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低血糖，保護(hù)腎臟［48］。

表1 中藥單體抗炎作用機(jī)制Tab 1 Mechanism of anti?inflammatory action of TCM monomer

4 小結(jié)與展望

對(duì)DKD 而言，機(jī)體受到長(zhǎng)期持續(xù)的高糖狀態(tài)刺激，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；同時(shí)，這種炎癥會(huì)持續(xù)不斷地激活ROS 的過量產(chǎn)生，受到氧化應(yīng)激的損害，而這種氧化損傷反之進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，而氧化應(yīng)激與微炎癥之間二者相互作用對(duì)DKD 造成嚴(yán)重影響。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥抗炎機(jī)制展開了深入研究，一些中藥及其提取物能夠改善糖尿病腎組織的炎癥性損傷，進(jìn)而保護(hù)腎臟。隨著對(duì)中藥干預(yù)DKD作用機(jī)制的深入研究，以多個(gè)炎癥途徑為靶點(diǎn)開發(fā)中藥新藥防治DKD 將是很有前途的治療策略，積極尋找有效的抗炎抗氧化中藥治療方法，可能是下一步治療DKD 的一個(gè)熱點(diǎn)研究方向。

作者貢獻(xiàn)度說明：

韓汶龍：參與文章的主要撰寫與修改。秦嘉萍、藺可欣：參與資料、 數(shù)據(jù)的收集、 整理與分析。劉嬙：參與選題、構(gòu)思和設(shè)計(jì)。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。