阿里木江·玉素甫,阿卜杜吾普爾·海比爾,王 建,阿孜姑·玉素甫,李 偉,冉 建
(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院 創(chuàng)傷骨一科,新疆 烏魯木齊 830017;2.第三師總醫(yī)院,新疆 圖木舒克 843900)
根據(jù)2016 年《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》,將骨科大手術(shù)定義為人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部骨折手術(shù),此類手術(shù)由于手術(shù)時間長、術(shù)中使用止血帶、術(shù)后臥床等原因較容易形成靜脈血栓栓塞癥,并指出靜脈血栓栓塞癥是骨科大手術(shù)后常見的并發(fā)癥及死亡原因[1]。研究報道,不進行任何形式的血栓預(yù)防,骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞發(fā)生的危險性高達40%~60%[2,3]。深靜脈血栓栓塞會引起患者患肢腫脹、疼痛,對患者預(yù)后造成嚴重影響,甚至導(dǎo)致殘疾,嚴重時危及患者生命[4,5]。
現(xiàn)在對于靜脈血栓形成預(yù)防的最佳化學(xué)預(yù)防藥物,仍尚無定論[6]。目前報道的預(yù)防方案中使用的抗凝藥物主要有低分子肝素、阿司匹林、華法林等[7],其中,低分子肝素是臨床應(yīng)用廣泛的抗凝藥物之一,其抗凝效果肯定,該藥具有吸收好、半衰期長、生物利用度高等優(yōu)點[8,9],臨床應(yīng)用日益廣泛,與肝素相比,低分子肝素保留了抗血栓的作用,且對血液的總凝固性影響較?。?0];但長時間、大劑量的應(yīng)用仍存在一定的出血風(fēng)險,而且經(jīng)皮下注射給藥可引起局部不良反應(yīng)[11]。近年來有研究人員認為阿司匹林在預(yù)防骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞的療效并不遜于低分子肝素[12,13],此外阿司匹林是一種價格低廉、獲取便利的非處方抗血小板藥物[14]。阿司匹林作為經(jīng)典抗血小板藥物,能夠通過不可逆抑制環(huán)氧合酶合成來降低血栓素A2 的合成,阻斷其促血小板聚集效應(yīng),進而抑制血栓形成[15]。Snyder等[16]表明低分子肝素治療骨科手術(shù)后深靜脈血栓比阿司匹林更好。然而,與低分子肝素相比,阿司匹林被認為具有相同的療效以及更大的病人耐受性和更低的成本[17?19],目前國際臨床實踐指南在不同程度上認可阿司匹林作為下肢關(guān)節(jié)置換術(shù)的主要血栓形成化學(xué)預(yù)防劑[20]。 阿司匹林在骨科術(shù)后與低分子肝素相比是否具有相同的療效和安全性,以及其能否作為低分子肝素的替代藥物在臨床上廣泛使用目前還不確定。
目前尚不清楚阿司匹林在術(shù)后與低分子肝素相比是否具有同等的有效性和安全性,因此對隨機對照試驗進行了Meta 分析,希望能為臨床醫(yī)療決策提供一些可借鑒的理論依據(jù)。
收集在骨科大手術(shù)圍手術(shù)期中應(yīng)用阿司匹林和低分子肝素進行對照的中文或英文隨機對照研究。
納入標準:(1)研究類型為隨機對照試驗(RCT);(2)研究對象為進行骨科大手術(shù)(包括髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)及髖部骨折手術(shù))且術(shù)后需要進行抗凝治療的患者。(3)干預(yù)措施:阿司匹林組圍手術(shù)期給予阿司匹林抗凝治療,低分子肝素組圍手術(shù)期給予低分子肝素抗凝治療;(4)結(jié)局指標:肺栓塞發(fā)生率、下肢深靜脈血栓發(fā)生率、主要出血事件發(fā)生率(器官、四肢或肌肉功能受損需再次手術(shù))、輕微出血事件發(fā)生率(皮下瘀斑、皮下血腫、傷口出血)、傷口并發(fā)癥發(fā)生率(傷口感染、傷口滲液)、術(shù)后90 d內(nèi)死亡率及圍手術(shù)期失血量的對比。 排除標準:(1)細胞或動物試驗,會議摘要以及個案報道;(2)重復(fù)發(fā)表的文獻;(3)未進行阿司匹林/低分子肝素對比。
1.2.1 檢索策略 由第一、第二作者采用計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方和維普以及PubMed、Cochrane Library、Web of Science 等數(shù)據(jù)庫。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022 年12 月期間比較阿司匹林和低分子肝素預(yù)防骨科大手術(shù)后深靜脈血栓形成的研究。中文檢索詞:“阿司匹林,乙酰水楊酸,骨科大手術(shù),骨科手術(shù),低分子肝素,深靜脈血栓”;英文檢索詞:“aspirin,acetyl salicylsalicylic acid,orthopedic major surgery,orthopedic surgery,Low Molecular Heparin ,LMWH,Deep vein thrombosis,DVT”。
1.2.2 文獻篩選與資料提取 通過文獻管理軟件(EndNote X9,https://endnote.com/downloads)對檢索的文獻進行查重,所有數(shù)據(jù)均由相同的2 位評價者(阿里木江·玉素甫和阿卜杜吾普爾·海比爾)獨立、仔細地從符合條件的研究中提取。所有與研究問題相關(guān)的信息摘自收錄的文章,包括每個治療組的患者人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)、研究地點、發(fā)表年份、肺栓塞發(fā)生率、下肢深靜脈血栓發(fā)生率、主要出血事件發(fā)生率(器官、四肢或肌肉功能受損需再次手術(shù))、輕微出血事件發(fā)生率(皮下瘀斑、皮下血腫、傷口出血)、傷口并發(fā)癥發(fā)生率(傷口感染、傷口滲液)、術(shù)后90 d 內(nèi)死亡率及圍手術(shù)期失血量。任何分歧都通過討論和協(xié)商一致解決。
1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 Meta 分析由Review Manager 5.3 軟件執(zhí)行,以評估接受低分子肝素和阿司匹林治療的患者之間的差異,以評估異質(zhì)性、敏感性和發(fā)表偏倚。數(shù)值型變量的效應(yīng)大小用均值差異表示,95%可信區(qū)間(CI);分類數(shù)據(jù)的效應(yīng)大小用OR表示,95%CI。當(dāng)個別研究中的數(shù)據(jù)以中位數(shù)和極差表示時,它們在分析前被轉(zhuǎn)換為估計的平均值±標準差(SD)。25%(I2=25)、50%(I2=50)和75%(I2=75)分別被認為是低、中和高度異質(zhì)性。還進行了基于χ2的q檢驗,以檢驗研究之間的異質(zhì)性。I2值大于50 表示研究之間的中等異質(zhì)性,每個研究的效應(yīng)大小是通過隨機效應(yīng)模型計算的?;蛘?,使用固定效應(yīng)模型。對于在不同研究之間表現(xiàn)出顯著異質(zhì)性的結(jié)果,通過順序省略每項研究來進行敏感性分析,以檢驗每項單獨研究對匯集數(shù)據(jù)的影響。質(zhì)量評價采用軟件中的風(fēng)險偏差表進行評價。此外,還使用漏斗圖來估計可能的發(fā)表偏倚。
共檢索到5 617 篇文獻,其中PubMed 數(shù)據(jù)庫1 316 篇,Web of Science 數(shù)據(jù)庫1 711 篇,Cochrane Library 322 篇以及中文數(shù)據(jù)庫知網(wǎng)631 篇、萬方1 179 篇、維普458 篇,最終篩選出10 篇符合標準的文獻,共納入12 974 共納入12 974 例患者,阿司匹林組有7 026 例,低分子肝素組有5 948 例,篩選流程見圖1。
所有文獻均詳細描述了組間基線的一致性,在納入的10 項研究中,7 篇文獻達到5 分及以上,偏倚風(fēng)險較低,1 篇文獻達到7 分,屬于高質(zhì)量文獻,其他3 篇文獻小于5 分,為中度或高度偏倚風(fēng)險。各項研究具體偏倚風(fēng)險見圖2;在圖3 中,選擇性報告研究結(jié)果條目及其他偏倚占比達到100%,隨機序列產(chǎn)生、結(jié)局數(shù)據(jù)完整性來源2 個評估條目占比超過75%。可見文獻整體質(zhì)量較高。
表1 納入10 篇隨機對照研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of 10 randomized controlled studies included
圖2 納入文獻的質(zhì)量評估總圖Fig 2 Overview of quality evaluation of included literature
圖3 文獻的質(zhì)量評估各項條目的百分比統(tǒng)計圖Fig 3 Statistical chart of the percentage of quality evalua?tion items in literature
2.3.1 各組肺栓塞發(fā)生率差異 納入6 項[21,23,25?28]隨機對照研究,結(jié)果顯示各研究不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P=0.31,I2=17%),故采用固定效應(yīng)模型,術(shù)后各組肺栓塞發(fā)生率的差異有顯著性意義[OR=1.59,95%CI(1.02,2.49),P=0.04],低分子肝素較阿司匹林更能夠降低肺栓塞的發(fā)生,見圖4。
圖4 阿司匹林組和低分子肝素組治療后肺栓塞發(fā)生率比較的Meta 分析Fig 4 Meta analysis of the incidence of pulmonary embolism after treatment of the aspirin group and the low?molecular?weight heparin group
2.3.2 各組深靜脈血栓發(fā)生率差異 納入10 項[21?30]隨機對照研究,結(jié)果顯示各研究存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.03,I2=52%),故采用隨機效應(yīng)模型,下肢深靜脈血栓形成無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.10,95%CI(0.71,1.69),P=0.67],見圖5。但納入研究存在異質(zhì)性,通過敏感性分析,剔除 1 個研究[23]并再次分析數(shù)據(jù),結(jié)果顯示:各研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.71,I2=0%),因此采用固定效應(yīng)模型進行分析,低分子肝素組深靜脈血栓發(fā)生率顯著低于對照組[OR=1.60,95%CI(1.26,2.02),P=0.000 1],見圖6。
圖5 阿司匹林組和低分子肝素組治療后深靜脈血栓發(fā)生率比較的Meta 分析Fig 5 Meta analysis of the incidence of deep vein thrombosis after treatment of the aspirin group and the low?molecular?weight heparin group
圖6 阿司匹林組和低分子肝素組治療后深靜脈血栓發(fā)生率的敏感性分析Fig 6 Sensitivity analysis of the incidence of deep vein thrombosis after treatment of aspirin and low molecular weight heparin groups
2.3.3 各組主要出血事件發(fā)生率差異 納入7項[21,22,24?28]隨機對照研究,結(jié)果顯示各研究不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.71,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型,術(shù)后各組主要出血事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.85,95%CI(0.47~1.55),P=0.60],見圖7。
圖7 阿司匹林組和低分子肝素組治療后主要出血事件發(fā)生率比較的Meta 分析Fig 7 Meta analysis of the incidence of major bleeding events after treatment of the aspirin group and the low?molecular?weight heparin group
2.3.4 各組輕微出血事件發(fā)生率差異 納入6項[21?24,27,28]隨機對照研究,結(jié)果顯示各研究不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.26,I2=23%),故采用固定效應(yīng)模型,術(shù)后各組輕微出血事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.79,95%CI(0.55,1.12),P=0.18],見圖8。
圖8 阿司匹林組和低分子肝素組治療后輕微出血事件發(fā)生率比較的Meta 分析Fig 8 Meta analysis of the incidence of mild bleeding events after treatment of the aspirin group and the low?molecular?weight heparin group
2.3.5 各組傷口不良反應(yīng)發(fā)生率差異 納入7項[21?24,27,29,30]隨機對照研究,結(jié)果顯示各研究不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P=0.66,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型,術(shù)后各組傷口不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.79,95%CI(0.48,1.31),P=0.36],見圖9。
圖9 阿司匹林組和低分子肝素組治療后傷口不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta 分析Fig 9 Meta analysis of the incidence of wound adverse reactions after treatment of the aspirin group and the low?molecular?weight heparin group
2.3.6 各組術(shù)后90 d 內(nèi)死亡率差異 納入4項[21,22,25,29]隨機對照研究,結(jié)果顯示各研究不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P=0.47,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型,術(shù)后各組90 天內(nèi)死亡率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.69,95%CI(0.20,2.31),P=0.55],見圖10。
圖10 阿司匹林組和低分子肝素組術(shù)后90 天內(nèi)死亡率比較的Meta 分析Fig 10 Meta analysis of the comparison of mortality rates within 90 days after surgery of the aspirin group and the low?molecular?weight heparin group
2.3.7 各組圍手術(shù)期失血量差異 納入3 項[21,26,28]隨機對照研究,結(jié)果顯示各研究不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.19,I2=40%),故采用固定效應(yīng)模型,術(shù)后各組圍手術(shù)期失血量的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=37.93,95%CI(?3.53,79.39),P=0.07],見圖11。
圖11 阿司匹林組和低分子肝素組治療后圍手術(shù)期失血量比較的Meta 分析Fig 11 Meta analysis of perioperative blood loss comparison after treatment of the aspirin group and the low?molecular?weight heparin group
此次下肢深靜脈血栓發(fā)生率的Meta 分析異質(zhì)性較高,因此作者采用逐一剔除文獻的方法,發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源于Gelfer 等[23],剔除該文獻后,各研究間異質(zhì)性降低且效應(yīng)量發(fā)生方向性改變(I2=0%,P=0.000 1);對其他結(jié)局指標進行敏感性分析,對每一項研究排除后再進行合并分析,Meta 分析結(jié)果均未發(fā)生質(zhì)的改變,提示結(jié)果較為穩(wěn)健。
以深靜脈血栓發(fā)生率評分為療效指標的文獻達到10 篇,故以深靜脈血栓發(fā)生率評分為例進行漏斗圖分析,結(jié)果顯示阿司匹林與低分子肝素評分比較的漏斗圖基本對稱,提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小,見圖12。
圖12 深靜脈血栓發(fā)生率漏斗圖Fig 12 Funnel plot of deep vein thrombosis incidence rate
靜脈血栓栓塞癥包括深靜脈血栓形成和肺栓塞兩大類,是一種不常見但卻很嚴重的骨科術(shù)后的并發(fā)癥,也是術(shù)后死亡的第二大原因[31],因此,骨科大手術(shù)后的抗凝十分重要。下肢深靜脈血栓是一種常見病、多發(fā)病,它有一個快速的發(fā)生和發(fā)展,它涉及多個原因和多個系統(tǒng)異常,需要綜合分析,個體化治療[32]。相關(guān)的研究表明,在骨科大手術(shù)之后對患者進行抗凝處理可以有效預(yù)防靜脈血栓形成,并且對已經(jīng)發(fā)生的血栓的治療效果也比較明顯,因此選擇合適的抗凝方法非常重要,既能使患者血栓發(fā)生率顯著降低,又可以使患者承擔(dān)的經(jīng)濟花費以及死亡風(fēng)險大大降低[33,34]。綜合2008 年美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)指南及 2007 年美國骨科醫(yī)師協(xié)會(AAOS)指南提出的抗凝藥物有:利伐沙班、達比加群酯、阿司匹林、華法林、低分子肝素等[34]。其中低分子肝素是臨床最常用的抗凝劑,可有效預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后、腹部損傷患者圍術(shù)期及腫瘤患者的下肢靜脈血栓形成[35,36]。阿司匹林屬于環(huán)氧合酶抑制劑,在體內(nèi)分解成水楊酸產(chǎn)物,水楊酸可導(dǎo)致絲氨酸乙?;?,從而使血小板環(huán)氧合酶失活,抑制了花生四烯酸的代謝,進一步抑制血小板的功能,最終達到抗血栓作用[37]。早期阿司匹林常應(yīng)用于動脈粥樣硬化、冠心病等疾病,行“動脈性抗凝”,預(yù)防缺血性心腦血管意外事件的發(fā)生,20 世紀80 年代開始,阿司匹林應(yīng)用于關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的形成,且收到了良好的效果,一度在骨科領(lǐng)域開始應(yīng)用[38],但目前無明確數(shù)據(jù)表明與其他抗凝藥物相比,阿司匹林降低出血風(fēng)險效果是否更為理想[39]。
雖然目前有許多研究已經(jīng)證實了阿司匹林與低分子肝素在骨科大手術(shù)中預(yù)防深靜脈血栓形成的臨床療效,但兩種藥物直接對比的結(jié)論性匯總少見。因此,本研究共納入10 項隨機對照研究,共納入12 974 例患者,阿司匹林組有7 026 例,低分子肝素組有5 948 例;對阿司匹林與低分子肝素的研究進行了Meta 分析,并對肺栓塞發(fā)生率、下肢深靜脈血栓發(fā)生率、主要出血事件發(fā)生率、輕微出血事件發(fā)生率、傷口并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后90 d 內(nèi)死亡率及圍手術(shù)期失血量進行了詳細的評估。Meta 分析結(jié)果顯示,低分子肝素在預(yù)防骨科大手術(shù)肺栓塞和下肢深靜脈血栓形成方面均優(yōu)于阿司匹林,而安全性及藥物不良反應(yīng)方面兩種藥物基本相似。最近,骨科醫(yī)生對使用阿司匹林而不是以往的的低分子肝素作為多模式靜脈血栓栓塞預(yù)防方案的熱情有所增加,認為阿司匹林可以作為低分子肝素的替代藥品[16]。大規(guī)模的注冊研究表明,阿司匹林在預(yù)防選擇性髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的VTE 方面不比低分子肝素差,而不會增加臨床上顯著的出血事件的風(fēng)險[40]。美國的一項大型回顧性數(shù)據(jù)庫研究使用年齡和性別匹配的接受TKA 的患者,報告阿司匹林和依諾肝素的VTE 發(fā)生率相當(dāng)[41]。Rondon 等[42]報道三萬多例關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后的死亡風(fēng)險評估,發(fā)現(xiàn)相比于其它抗凝藥物,阿司匹林具有潛在的心臟保護作用且該組的死亡率更低;Christina 等[43]和Gregory 等[43]研究發(fā)現(xiàn),阿司匹林在關(guān)節(jié)翻修圍術(shù)期的抗凝過程中也有很好的效果。然而研究結(jié)果顯示,阿司匹林組在骨科大手術(shù)后肺栓塞及下肢深靜脈血栓形成方面的發(fā)生率明顯高于低分子肝素組。歐洲麻醉學(xué)會靜脈血栓栓塞指南建議在加強恢復(fù)計劃的背景下才能使用阿司匹林,同時承認其效果不如低分子肝素[45];Matharu 等[46]報道了四項比較阿司匹林和低分子肝素的隨機對照研究,但沒有定性地描述治療方案的差異(初始預(yù)防與延長預(yù)防),也沒有通過單獨的低分子肝素制劑進行比較,最后對比得出阿司匹林在預(yù)防靜脈血栓栓塞方面療效低于低分子肝素。上述研究均與本研究結(jié)果一致,這說明阿司匹林對于預(yù)防肺栓塞與靜脈血栓栓塞的臨床效果并不如低分子肝素。
阿司匹林與其它抗凝藥物相比,雖具有價格低廉、無須監(jiān)測凝血功能、使用方便等特點[43],但其可能會帶來胃腸道的相關(guān)毒副反應(yīng)[47],這就使得阿司匹林在臨床中的使用受到了較大限制。研究結(jié)果表明在出血事件、傷口不良反應(yīng)發(fā)生的概率、死亡率以及圍手術(shù)期失血量等方面阿司匹林和低分子肝素療效相似,阿司匹林并不會比低分子肝素導(dǎo)致更多的不良事件,因此,不良反應(yīng)不會限制藥物的選擇。然而,要全面了解這兩種藥物的安全性,還需要對不同類型的不良事件進行更多的研究和分類分析。目前對于預(yù)防骨科術(shù)后靜脈血栓形成常用的藥物有低分子肝素、阿司匹林、利伐沙班等,但有文獻提出[48],不恰當(dāng)?shù)目鼓赡軙黾映鲅L(fēng)險,誘發(fā)手術(shù)切口感染、惡化、甚至導(dǎo)致患者死亡,因此,目前急需找出一種最適宜的抗凝藥物。東部創(chuàng)傷外科協(xié)會(EAST)和美國胸科醫(yī)師學(xué)會(AC?CP)目前仍推薦使用低分子肝素預(yù)防創(chuàng)傷患者的深靜脈血栓形成[49,50];Snyder 等[16]報道,低分子肝素組的深靜脈血栓形成率明顯低于阿司匹林組。這與本研究結(jié)果一致,因此本研究得出結(jié)論低分子肝素在預(yù)防靜脈血栓形成方面的療效明顯強于阿司匹林。
本研究的優(yōu)點:(1)本文實驗設(shè)計嚴密,有明確的納排標準;(2)基于計算機和人工搜索的搜索方式確保了相關(guān)研究的完全納入,文獻檢索廣泛,納入了不同國家的10 篇隨機對照研究,更有概括性及普遍性;(3)研究納入了最新的文獻且質(zhì)量較高,排除了部分質(zhì)量較低的文獻,能夠較為準確地反映出研究對象的結(jié)局指標;(4)各森林圖中所有結(jié)果的I2接近于0,若I2>50%,作者則進行敏感性分析,逐一排除文獻,說明納入文獻的異質(zhì)性較小,獲得結(jié)果較準確。
本研究的局限性:(1)評價指標有限,未納入血紅蛋白下降值、治療費用、輸血量等指標;(2)納入文獻的隨訪時間不一致;(3)只對英文、中文文獻數(shù)據(jù)庫進行了檢索,存在一定的語言偏倚。
綜上所述,低分子肝素在預(yù)防骨科大手術(shù)后肺栓塞、下肢深靜脈血栓形成方面均優(yōu)于阿司匹林,但安全性及藥物不良反應(yīng)方面低分子肝素和阿司匹林基本相似?;诖耍ㄗh在預(yù)防骨科大手術(shù)中深靜脈血栓形成時應(yīng)首選低分子肝素,然而納入的RCT 目前還有限,有必要進行高質(zhì)量、大樣本的長期隨訪臨床研究。
作者貢獻度說明:
阿里木江·玉素甫:第一作者,設(shè)計執(zhí)行者,參與文獻篩選、論文初稿寫作等工作;冉建:通訊作者,文章內(nèi)容審校;阿卜杜吾普爾·海比爾:數(shù)據(jù)統(tǒng)計及計算;王建:文獻檢索及篩選;阿孜姑·玉素甫:數(shù)據(jù)提取及篩選;李偉:外文文獻翻譯。
所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。