李凱明，賈懿瑄，孫建峰，申楊勇，任桂菊，蔡同川，張 清，孫樹椿，崇 輝

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種由于骨密度下降，骨的脆性增加，進(jìn)而引發(fā)骨折的代謝性骨病，由此產(chǎn)生諸多并發(fā)癥，如疼痛、椎體變扁、變形、骨折等［1］。更甚者由于骨折帶來的肢體殘疾，使患者活動受限、長期臥床，誘發(fā)肺部感染、褥瘡等，尤其是對老年患者來講，死亡率大大增加［2］。骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折（osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）作為OP 最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率逐年上升，且年輕化趨勢明顯［3］。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，經(jīng)皮椎體成形術(shù)（vertibroplasty）和椎體后凸成形術(shù)（kyphoplasty）等微創(chuàng)手術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，針對該種類型骨折的治療效果顯著，可有效恢復(fù)壓縮椎體的高度，短期內(nèi)迅速緩解腰背部疼痛，改善脊柱生物學(xué)功能，患者可迅速下地活動，減少長期臥床帶來的并發(fā)癥，接受程度較高［4］。然而，隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后一段時(shí)間內(nèi)患者鄰近椎體再發(fā)骨折率比較高，且患者骨質(zhì)疏松仍在不斷加劇，因此，僅靠手術(shù)仍不能有效降低椎體骨折等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素［5］。骨質(zhì)疏松屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”“骨痿”范疇，根源是腎精不足，正氣虧虛，瘀阻經(jīng)絡(luò)，而氣血津液不能濡養(yǎng)筋骨，筋骨便易疏松脆弱，強(qiáng)調(diào)了補(bǔ)腎活血在骨質(zhì)疏松治療方面的重要性［6］。目前，臨床已有大量文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道了采用補(bǔ)腎活血湯治療骨質(zhì)疏松的臨床研究，尤其是在OVCF 術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療方面。然而，部分臨床具體研究由于樣本量較小，且文獻(xiàn)較為陳舊，所得結(jié)論的參考價(jià)值有限，不足以對臨床應(yīng)用提供有效的指導(dǎo)。因此本研究通過系統(tǒng)分析、評價(jià)近5 年相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步擴(kuò)大觀察指標(biāo)，對其進(jìn)行有效性評價(jià)，為OVCF 術(shù)后應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯抗骨質(zhì)疏松的臨床應(yīng)用提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 國內(nèi)外公開發(fā)表的補(bǔ)腎活血湯加減治療OP 的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；研究對象為OVCF 患者，治療方案對照組為PKP 或PVP；觀察組為PKP 或PVP 聯(lián)合補(bǔ)腎活血湯加減。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT；治療方案設(shè)置不規(guī)范；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)原則；數(shù)據(jù)存在明顯錯(cuò)誤、相關(guān)資料不完整者。

1.2 結(jié)局指標(biāo)包括

主要觀察指標(biāo)：總有效率、視覺模擬疼痛（VAS）評分、Oswestry 功能障礙指數(shù)問卷表（ODI）評分、骨密度（BMD）評分；次要觀察指標(biāo)：生存質(zhì)量簡明量表（Chinese osteoporosis quality of life shortform questionnaire，COQOL）評分、血清骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）評分、核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）評分、Cobb 評分、椎體高度評分。

1.3 文獻(xiàn)檢索

通過計(jì)算機(jī)檢索知網(wǎng)（CNKI）、萬方等中文數(shù)據(jù)庫及PubMed、Cochrane 等英文數(shù)據(jù)庫中的有關(guān)補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合椎體成形術(shù)治療OVCF 的RCT 研究。檢索語種不限，為保證研究數(shù)據(jù)的可靠性、新穎性，檢索時(shí)間從2017 年1 月～2023 年2 月。中文檢索詞：補(bǔ)腎活血；骨質(zhì)疏松；椎體成形術(shù)，英文檢索詞：Bushen Huoxue；osteoporosis；PKP；PVP；osteoporotic vertebral compression fracture；OVCF。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

2 名評價(jià)員根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類篩選，如遇分歧，由第三方共同討論、協(xié)商。制定規(guī)范的數(shù)據(jù)表格，提取、歸納研究資料的基本信息以及觀察內(nèi)容等，例如：研究類型、病例數(shù)、結(jié)局指標(biāo)等，如遇必要信息缺乏，盡可能聯(lián)系到第一作者獲取。

1.5 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)相關(guān)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，低質(zhì)量：1～3 分，高質(zhì)量：4～7 分。具體指標(biāo)評分：正確（2分）；不清楚（1 分）；不正確（0 分）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，首先進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2＜50%，則研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析；若I2＞50%，則研究存在異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；總有效率以RR作為效應(yīng)量；對VAS、ODI、BMD、COQOL 等計(jì)量資料采用均數(shù)差值（mean difference，MD），若統(tǒng)計(jì)方式不一致則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（STD mean difference，SMD）表示；最 終 設(shè) 置95% 可 信 區(qū) 間（confidence interval，CI），P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程

初步篩選、檢索相關(guān)文獻(xiàn)1 109 篇，通過剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀題目、摘要初篩和閱讀全文，最終納入RCT 共7 篇［5-19］，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature search and screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本資料、質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

納入研究全部為RCT，其中1 篇文獻(xiàn)來自2017年［13］，3 篇 文獻(xiàn)來自2018 年［7，9，12］，1 篇文獻(xiàn)來自2019年［10］，1 篇 文 獻(xiàn) 來 自2020 年［11］，1 篇 文 獻(xiàn) 來 自2022年［8］。納入患者共計(jì)684 例，其中觀察組有342 例，對照組342 例，研究比例1∶1。見表1、2，質(zhì)量評價(jià)見圖2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 The basic characteristics of the literature included

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)Tab 2 Quality evaluation of the literature included

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)Fig 2 Risk of bias assessment of the literature included

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 3 篇文獻(xiàn)［8，10，12］比較了治療后的總有效率。各研究間無異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。觀察組總有效率優(yōu)于對照組［RR=1.30，95%CI（1.14，1.47），P＜0.000 1］，見圖3。

圖3 治療后總體有效率Fig 3 Overall efficiency after treatment

2.3.2 視覺模擬疼痛（VAS）評分 共6 篇文獻(xiàn)［8-13］觀察了VAS 評分情況，各研究組間存在異質(zhì)性（I2=82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析。兩組治療后的VAS 評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=1.19，95%CI（0.77，1.61），P＜0.000 01］，見圖4。

圖4 治療后VAS 評分Fig 4 VAS score after treatment

2.3.3 骨 密 度 評 分 5 篇 文 獻(xiàn)［8，9，11-13］報(bào) 道 了 治 療 后的椎體骨密度情況，各研究組間存在異質(zhì)性（I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析。觀察組骨密度高于對照組［SMD=1.09，95%CI（0.15，2.04），P= 0.02］，見圖5。

圖5 治療后骨密度評分Fig 5 BMD score after treatment

2.3.4 Oswestry 功能障礙指數(shù)問卷表（ODI）評分2 篇 文 獻(xiàn)［8，9］比 較 了 治 療 后 的ODI 評 分。首 先 進(jìn) 行異質(zhì)性檢驗(yàn)，顯示兩組無異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。兩組治療后的ODI 評分比較，差異無顯著性意義［SMD=0.27，95%CI（-0.03，0.57），P=0.08］，見圖6。

圖6 治療后 ODI 評分Fig 6 ODI score after treatment

2.3.5 COQOL 評分 2 篇文獻(xiàn)［7，9］比較了治療后的COQOL 評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無明顯異質(zhì)性（I2=47%），故采用固定效應(yīng)模型。兩種方法治療后COQOL 評分變化具有顯著性意義［SMD=0.99，95%CI（0.68，1.30），P＜0.000 01］，見圖7。

圖7 治療后COQOL 評分Fig 7 COQOL score after treatment

2.3.6 OPG 評 分 2 篇 文 獻(xiàn)［7，9］比 較 了 治 療 后 的OPG 評分。研究顯示兩組不存在異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。觀察組治療后OPG 評分顯著優(yōu)于對照組［SMD=0.48，95%CI（0.18，0.77），P＜0.002］，見圖8。

圖8 治療后OPG 評分Fig 8 OPG score after treatment

2.3.7 RANKL 評分 2 篇文獻(xiàn)［7，9］比較了治療后的RANKL 評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)示（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。兩組治療的后RANKL 評分比較，差異 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［SMD=1.33，95%CI（1.00，1.65），P＜0.000 01］，見圖9。

圖9 治療后RANKL 評分Fig 9 RANKL score after treatment

2.3.8 Cobb 評分 4 篇文 獻(xiàn)［8，10，11，13］比較了治 療后的Cobb 評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在顯著異質(zhì)性（I2=94%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組在改善Cobb 方面 無 顯 著 性 意 義［SMD=1.52，95%CI（-1.05，4.09），P=0.25］，見圖10。

圖10 治療后Cobb 評分Fig 10 Cobb score after treatment

2.3.9 椎體高度評分 3 篇文獻(xiàn)［7，11，13］比較了治療后的椎體高度評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示兩組存在明顯異質(zhì)性（I2=85%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩種方法治療后椎體高度評分變化無明顯差異［SMD=0.43，95%CI（-0.14，1.01），P=0.14］，見圖11。

圖11 治療后椎體高度評分Fig 11 The vertebral height score after treatment

3 討論

近年來，OVCF 作為臨床骨科常見疾病之一，其發(fā)病率呈逐年升高，究其原因主要表現(xiàn)為老齡化程度加重，不良生活、飲食規(guī)律造成機(jī)體功能呈進(jìn)行性改變，機(jī)體鈣流失明顯，加速骨吸收進(jìn)程，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。椎體發(fā)生骨折以后，骨骼力學(xué)結(jié)構(gòu)改變，椎體發(fā)生壓縮、變形，進(jìn)而加重臨近椎體骨折進(jìn)程，對老年患者的身心健康、日常生活能力造成極大困擾［14，15］。因此，如何有效預(yù)防骨折，積極抗骨質(zhì)疏松治療成為當(dāng)前面臨的首要問題。經(jīng)皮椎體成形術(shù)作為一種治療OVCF 的新技術(shù)，臨床應(yīng)用已較為成熟。其可以迅速緩解骨折引發(fā)的疼痛，改善患者生存質(zhì)量，加速康復(fù)進(jìn)程。然而在積極治療原發(fā)病，改善骨密度及遺留疼痛方面，OVCF 存在一定局限性，給許多老年患者造成較大困擾，擔(dān)心二次骨折的發(fā)生。骨質(zhì)疏松癥屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”“骨痿”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》云：“腰為腎之府，腎藏精，主骨、生髓”。腎精虧虛則髓化無源、骨骼失養(yǎng)。腎為先天之本，腎虛則臟腑氣機(jī)紊亂，氣血失于運(yùn)行，瘀血阻滯，加重骨痿進(jìn)程。因此，腎虛血瘀可能是骨質(zhì)疏松的根本原因，臨床治療當(dāng)以補(bǔ)腎填精益髓、活血化瘀止痛為主要治則［16，17］。

目前臨床已有大量學(xué)者采取補(bǔ)腎活血通絡(luò)法治療腎虛血瘀證原發(fā)性骨質(zhì)疏松療效顯著，不僅可以提高患者的骨密度值、減少骨量丟失，而且有效緩解腰背部肌肉疼痛，遠(yuǎn)期療效顯著。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，補(bǔ)腎活血類中藥可以有效降低血清中炎癥因子表達(dá)水平，調(diào)節(jié)骨代謝失衡，增加骨礦化，改善骨質(zhì)，對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有一定的治療效果［18］。劉凱等［19］觀察了補(bǔ)腎活血方對去勢大鼠血清中IL-6 和股骨近端骨密度的影響，發(fā)現(xiàn)該方可有效降低去骨質(zhì)疏松大鼠血清IL-6 水平，骨密度值顯著提高。為了進(jìn)一步系統(tǒng)評估補(bǔ)腎活血湯藥在抗骨質(zhì)疏松方面的療效，本研究共納入隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)7 篇，通過Meta 分析，觀察組在總體有效率、視覺模擬疼痛（VAS）評分、骨密度評分、COQOL 評分、OPG 評分、RANKL 評分等方面均顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。結(jié)果表明補(bǔ)腎活血湯可以有效改善OVCF 術(shù)后患者的臨床癥狀，提高骨密度，改善骨代謝水平，提高生存質(zhì)量。由此可見，補(bǔ)腎活血湯可以用于骨質(zhì)疏松的臨床治療。進(jìn)一步驗(yàn)證了中醫(yī)藥在防治骨質(zhì)疏松癥、預(yù)防椎體骨折方面的優(yōu)勢，其輔助經(jīng)皮椎體成形術(shù)治療OVCF 的療效明顯，也為后期臨床應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯提供了切實(shí)可靠的循證學(xué)依據(jù)。

同時(shí)，本研究仍存在許多局限性，例如沒有納入外文文獻(xiàn)、文獻(xiàn)總數(shù)較少、多數(shù)文獻(xiàn)未明確說明具體盲法等問題，可能對結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚，數(shù)據(jù)分析表達(dá)錯(cuò)誤。另外，所選擇分析的相關(guān)文獻(xiàn)存在結(jié)局指標(biāo)單一問題，未能選用國際或業(yè)內(nèi)公認(rèn)的評價(jià)指標(biāo)。因此，為客觀評價(jià)臨床研究結(jié)果的真實(shí)性及可靠性，需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，延長隨訪周期，納入高質(zhì)量的研究，遵循CONSORT 標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步驗(yàn)證其療效，為補(bǔ)腎活血湯的臨床應(yīng)用提供高等級循證依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)度說明：

李凱明：為本研究的設(shè)計(jì)執(zhí)行者，完成文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)收集和分析及論文初稿寫作等工作；崇輝、孫建峰：總體指導(dǎo)研究方案的設(shè)計(jì)；孫樹椿、申楊勇：文章內(nèi)容的批評指正；賈懿瑄：閱讀題目與摘要進(jìn)行研究篩選；張清：參與方案設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)分析和論文內(nèi)容的改正；任桂菊：參與數(shù)據(jù)的采集和分析過程；蔡同川：參與數(shù)據(jù)收集錄入，參與文獻(xiàn)查閱等。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。