郭思瑞,鄺詠梅,何笑榮,徐文峰

(北京醫(yī)院藥學(xué)部,國家老年醫(yī)學(xué)中心,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院,北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點(diǎn)實驗室(北京醫(yī)院),北京 100730)

水飛薊賓是黃酮木質(zhì)素類混合物水飛薊素的重要活性成分,經(jīng)研究證實其可以通過提高肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、抗氧化、抗纖維化、抗炎等多種藥理途徑發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞的藥效作用,是藥理機(jī)制明確且臨床應(yīng)用廣泛的保肝藥物。因其化學(xué)結(jié)構(gòu)特性,屬于難溶性藥物,溶于丙酮、乙酸乙酯、乙醇等,微溶于氯仿,不溶于水,且酸性環(huán)境多以游離狀態(tài)存在,溶解度低,脂溶性也較差,屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)Ⅳ類藥,較差的生物利用度限制了其臨床使用[1]。因此,學(xué)者為提高水飛薊賓的生物利用度進(jìn)行了大量的制劑學(xué)相關(guān)研究[2-3]。水飛薊賓膠囊是水飛薊賓磷脂復(fù)合物,每粒膠囊含有水飛薊賓35 mg和磷脂65 mg,適應(yīng)證為用于急慢性肝炎、脂肪肝的肝功能異常的恢復(fù)。本研究就水飛薊賓膠囊的藥學(xué)研究現(xiàn)狀進(jìn)行歸納與分析,從藥品的藥理作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、藥動學(xué)、安全性、質(zhì)量控制等方面進(jìn)行綜合考察,為其在臨床上的合理應(yīng)用提供數(shù)據(jù)參考和支持。

1 水飛薊賓膠囊的藥理作用機(jī)制

為提高水飛薊賓的生物利用度,20世紀(jì)90年代首次合成了水飛薊賓磷脂復(fù)合物,即水飛薊賓膠囊。圍繞水飛薊賓的藥理作用機(jī)制研究,對未來水飛薊賓膠囊的臨床應(yīng)用和機(jī)制研究有著極其重要的參考意義。

1.1 保護(hù)肝細(xì)胞

水飛薊賓對肝臟具有多種藥理作用,如提高肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生等[4]。水飛薊賓絡(luò)合磷脂酰膽堿后,可以改善脂溶性差這一特性,進(jìn)一步發(fā)揮水飛薊賓穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用。另一方面,磷脂酰膽堿還可以通過抑制脂肪沉積,促使水飛薊賓向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn),使得水飛薊賓體內(nèi)生物利用度得到顯著提高;兩者絡(luò)合后,在抗脂質(zhì)過氧化等方面也具有一定的協(xié)同作用,可以起到保肝降酶的最佳效果[5]。

1.2 自由基清除和抗氧化作用

水飛薊賓具有良好的自由基清除活性和抗氧化活性。通過構(gòu)效關(guān)系可以發(fā)現(xiàn),水飛薊賓的二氫黃酮醇母核部分的羥基結(jié)構(gòu)與自由基清除作用密切關(guān)系。水飛薊賓可以通過直接或間接的方式迅速清除羥基(OH)等反應(yīng)性較強(qiáng)的自由基,從而減少或消除OH等對抗氧化酶系的抑制作用,同時具有抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的作用,可以降低丙二醛等膜脂過氧化產(chǎn)物的含量[6]。

1.3 抗纖維化

肝纖維化是指肝結(jié)締組織異常增生,是肝臟損傷與慢性炎癥發(fā)生、發(fā)展的必然結(jié)果,如不及時治療,可能會誘發(fā)全身多組織器官的病變[7-8]。肝星狀細(xì)胞的異常激活或增殖,是肝臟纖維化發(fā)生、發(fā)展的重要誘因。研究發(fā)現(xiàn),服用水飛薊賓可以顯著抑制肝星狀細(xì)胞的增殖和遷移,并且可以降低血清中透明質(zhì)酸、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、羥脯氨酸的含量,調(diào)控Wnt/β-連環(huán)蛋白(Wnt/β-catenin)信號通路相關(guān)蛋白的表達(dá),降低肝細(xì)胞損傷并逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程。肝纖維化還與轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)/Smads信號通路的異常激活密切相關(guān),研究發(fā)現(xiàn),給予大鼠水飛薊賓后,肝組織TGF-β1、Smads等相關(guān)蛋白的表達(dá)降低,纖維化水平顯著降低[9]。而針對酒精肝的治療,水飛薊賓能夠輔助改善患者的肝功能,降低肝纖維化因子水平。

1.4 抗炎作用

研究發(fā)現(xiàn),水飛薊賓能明顯抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB激活,進(jìn)而調(diào)控腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6等多種炎癥因子的表達(dá)和產(chǎn)生,降低炎癥反應(yīng)。乙型病毒肝炎相關(guān)臨床治療研究結(jié)果也表明,水飛薊賓磷脂復(fù)合物聯(lián)合拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等抗病毒核苷類藥物對患者進(jìn)行治療,可以顯著降低患者血清中白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α等炎癥因子水平,進(jìn)而顯著改善患者的肝功能[10]。

2 水飛薊賓膠囊的臨床應(yīng)用

水飛薊賓膠囊在國內(nèi)被批準(zhǔn)主要用于急慢性肝炎、脂肪肝的肝功能異常的恢復(fù),并且獲得了多部治療指南的使用推薦[11-12]。

2.1 用于非酒精性脂肪性肝病

研究發(fā)現(xiàn),水飛薊賓可以有效降低非酒精性脂肪性肝炎小鼠的肝重以及腹部脂肪的蓄積,降低血清總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇含量,并調(diào)節(jié)小鼠肝臟中長鏈多不飽和脂肪酸水平,緩解肝臟組織脂肪變性,發(fā)揮抗非酒精性脂肪性肝炎的作用[13]。一項Meta分析研究納入了8篇文獻(xiàn),共665例患者,結(jié)果顯示,使用水飛薊賓治療的2～3個月后,非酒精性脂肪性肝病患者血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平(P=0.01)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平(P<0.001)顯著降低[14]。因此,水飛薊賓膠囊具有保肝、降血脂、改善肝纖維化的作用,對非酒精性脂肪性肝病具有良好的治療效果。

2.2 用于慢性乙型肝炎

由各種肝炎病毒引起的病毒性肝炎是以肝臟炎癥為特點(diǎn)的傳染性疾病。有研究發(fā)現(xiàn),水飛薊賓可以通過改善慢性病毒性肝炎患者的生化學(xué)指標(biāo),發(fā)揮治療肝炎的藥效。通過比較水飛薊賓治療組、抗病毒核苷類藥物恩替卡韋治療組、水飛薊賓聯(lián)合恩替卡韋治療組對于乙型肝炎病毒DNA水平的影響,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療比單純水飛薊賓或恩替卡韋治療效果更好,說明水飛薊賓在輔助治療乙型肝炎病毒感染方面具有一定的療效,可以顯著提高抗病毒核苷類藥物治療乙型肝炎病毒感染的效果[15]。

2.3 用于藥物性肝損傷

在藥物應(yīng)用過程中,因藥物本身或其代謝產(chǎn)物誘發(fā)的肝臟毒性損害或過敏反應(yīng)所導(dǎo)致的肝臟損傷,都屬于藥物性肝損傷。有研究采用多中心、回顧性、非干預(yù)性隊列研究評價水飛薊賓膠囊用于藥物性肝損傷的療效,共納入207例藥物性肝損傷患者,其中水飛薊賓單藥治療組84例,水飛薊賓聯(lián)合其他藥物治療組123例,統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)無論是水飛薊賓單藥治療組還是聯(lián)合用藥組,患者的肝功能指標(biāo)復(fù)常率、復(fù)常時間及治療轉(zhuǎn)歸等指標(biāo)均有明顯改善,證明水飛薊賓膠囊可以有效改善藥物性肝損傷患者的肝功能[16]。1項療效-成本分析研究共納入120例藥物性肝損傷患者,分為水飛薊賓膠囊治療組、甘草酸二銨膠囊治療組及硫普羅寧腸溶片治療組,各40例患者,結(jié)果顯示,水飛薊賓膠囊治療總有效率達(dá)92.5%,且單位療效所花費(fèi)成本最低,在治療藥物性肝損傷方面具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢[17]。

3 水飛薊賓膠囊的藥動學(xué)研究

分別在大鼠和健康志愿者體內(nèi)開展的水飛薊賓膠囊藥動學(xué)研究,利用高效液相色譜法(HPLC法)和液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLC-MS/MS法)進(jìn)行含量測定,結(jié)果顯示,水飛薊賓的藥動學(xué)符合二室模型,且生物利用度顯著提高。

3.1 吸收

健康志愿者口服水飛薊賓膠囊后監(jiān)測血藥濃度,發(fā)現(xiàn)達(dá)峰時間(Tmax)和藥峰濃度(Cmax)分別為(1.4±0.4)h和(2.67±0.61)mg/L;曲線下面積(AUC)0-12和AUC0-∞分別為(7.37±1.80)和(7.60±1.74) mg·h/L。在大鼠體內(nèi)監(jiān)測發(fā)現(xiàn),原料藥、水飛薊素膠囊(利加隆)、水飛薊賓膠囊(水林佳)的Tmax分別為(4.7±3.1)、(0.5±0.4 )、(0.3±0.0) h,與原料藥相比,2個膠囊制劑的Tmax均明顯縮短;原料藥、水飛薊素膠囊(利加隆)、水飛薊賓膠囊(水林佳)的AUC0-∞分別為(1 968.1±400.4)、(5 760.3±1 052.7)、(8 548.4±1 069.1) ng·h/mL,與原料藥相比,2個膠囊制劑均顯著提高了水飛薊賓的生物利用度,相對生物利用度分別為361.0%和560.6%[18]。

3.2 分布和消除

水飛薊賓口服給藥后迅速分布于全身,具有肝臟靶向性。通過研究水飛薊賓的安全性和給藥后體內(nèi)蓄積情況,發(fā)現(xiàn)在70～280 mg劑量范圍內(nèi),體內(nèi)水飛薊賓的消除速度基本一致,無蓄積現(xiàn)象。水飛薊賓主要經(jīng)過葡萄糖醛酸化而迅速代謝消除,體內(nèi)的分布半衰期、消除半衰期分別為(0.7±0.4)、(2.4±1.1) h,體內(nèi)清除率/生物利用度為(19.23±4.32) L/h[19]。

4 水飛薊賓膠囊的安全性及質(zhì)量控制

4.1 安全性

水飛薊賓膠囊經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),人群耐受性較強(qiáng),結(jié)合藥品說明書和文獻(xiàn)報道,不良反應(yīng)主要有偶發(fā)性高血壓和腹部不適,停藥后可自行消失[20-21]。一般性安全性指標(biāo),如血壓、脈搏、血液生化指標(biāo)及心電圖等均未見異常。通過對不同的肝藥酶CYP的研究,也證明了水飛薊賓不會同其他藥物發(fā)生相互作用。

4.2 質(zhì)量控制

水飛薊賓膠囊現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為《國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》,標(biāo)準(zhǔn)號為WS-010(X-006)—2001。該標(biāo)準(zhǔn)分別從性狀、鑒別[紫外可見分光光度法(UV法)及HPLC法]、檢查(HPLC法測定有關(guān)物質(zhì)、UV法測定溶出度、裝量差異、微生物限度)、含量測定(UV法)等方面進(jìn)行了規(guī)定。在活性成分水飛薊賓的質(zhì)量控制方面,通過分光光度法進(jìn)行含量測定。同時對有關(guān)物質(zhì)和溶出度進(jìn)行檢查,既保證了產(chǎn)品的安全性,也對有效成分進(jìn)行了控制,從而使產(chǎn)品質(zhì)量可控。

5 討論

水飛薊賓膠囊的藥理作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、藥動學(xué)、安全性評價、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面的研究文獻(xiàn)較為豐富,沒有明顯的基礎(chǔ)研究證據(jù)缺失。其藥理作用機(jī)制和臨床應(yīng)用探索面廣泛,臨床適應(yīng)證均有相應(yīng)機(jī)制通路和藥理學(xué)研究基礎(chǔ),《貴州省毒蕈中毒診斷與治療指南(2020版)》《中國脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議(2019年修訂版)》和《藥物性肝損傷診治指南》(2015年版)等多部指南及共識中均推薦使用水飛薊賓用于保肝、解毒治療,為今后開展相關(guān)工作提供了數(shù)據(jù)支持。質(zhì)量安全方面,水飛薊賓膠囊臨床不良反應(yīng)較少,現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)較好地保證了藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。但作為上市藥品質(zhì)量再評價,還需進(jìn)行多批次、長時間范圍內(nèi)的藥品監(jiān)測,保證產(chǎn)品質(zhì)量可控。