楊薏帆 鐘志芳 劉益鳴 張挺杰 馮 藝 李 君

（北京大學(xué)人民醫(yī)院疼痛醫(yī)學(xué)科，北京 100044）

神經(jīng)病理性疼痛是造成全球疾病負(fù)擔(dān)的重要因素，其在一般人群中的患病率為6.9%至10%[1]。一旦出現(xiàn)，神經(jīng)病理性疼痛通常會(huì)造成巨大的痛苦和嚴(yán)重的軀體殘疾，常伴有抑郁和焦慮，顯著降低生活質(zhì)量。神經(jīng)病理性疼痛的治療管理具有挑戰(zhàn)性，藥物在許多病人中并未取得令人滿(mǎn)意的效果。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)、神經(jīng)阻滯、脈沖射頻、射頻熱凝等治療被推薦用于難治性神經(jīng)病理性疼痛的管理，但仍有許多病人的癥狀在針對(duì)神經(jīng)進(jìn)行相關(guān)處理后仍未取得令人滿(mǎn)意的緩解。

富血小板血漿(platelet-rich plasma, PRP)是通過(guò)離心的方法從自體血液中提取血小板及血漿的濃聚物，即血小板濃度高于基礎(chǔ)值的血漿。目前臨床應(yīng)用的PRP，其血小板濃度至少為基礎(chǔ)血漿的2 倍，普遍認(rèn)可的血小板濃度是正常血小板濃度的4～8倍[2]。PRP 釋放多種生物活性因子和黏附蛋白，以啟動(dòng)組織修復(fù)過(guò)程。這些活性物質(zhì)負(fù)責(zé)啟動(dòng)止血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、合成新結(jié)締組織以及血管重建從而為PRP在修復(fù)組織缺損、促進(jìn)創(chuàng)傷組織愈合等方面提供了理論基礎(chǔ)。近年來(lái)，PRP 成為研究的焦點(diǎn)，其組織修復(fù)作用在神經(jīng)病理性疼痛中也顯示出廣闊前景。本文通過(guò)綜述富含血小板的血漿在神經(jīng)病理性疼痛治療中的應(yīng)用，旨在為臨床治療神經(jīng)病理性疼痛提供新的治療方法和思路。

一、PRP 在神經(jīng)病理性疼痛治療中的作用機(jī)制

1.釋放營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、創(chuàng)造適合神經(jīng)再生的微環(huán)境

PRP 中的血小板在氯化鈣和凝血酶的刺激下能夠釋放出多種生長(zhǎng)因子，其中包括血小板衍化生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor, PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β)、表皮生長(zhǎng)因子 (epidermal growth factor, EGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor, FGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor, IGF) 等[3]，而腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor, TNF-α)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (brain derived neurotrophic factor, BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (glial cell line derived neurotrophic factor, GDNF)、白細(xì)胞介素(interleukins,IL)中IL-4、IL-6、IL-13 等的基因表達(dá)也會(huì)增加[4]，見(jiàn)表1。這些不同的生長(zhǎng)因子在神經(jīng)修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮著特定的功能：IGF-1 對(duì)于神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和施萬(wàn)細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成具有刺激作用，同時(shí)還抑制了細(xì)胞凋亡。此外，它與VEGF 協(xié)同作用，促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)和恢復(fù)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)其靶組織的重新支配。表皮生長(zhǎng)因子受體及其配體在調(diào)節(jié)神經(jīng)、膠質(zhì)前體細(xì)胞或干細(xì)胞的增殖、遷移、分化和生存方面扮演重要角色，同時(shí)也維持分子平衡，以及在調(diào)節(jié)神經(jīng)損傷反應(yīng)方面發(fā)揮作用。而PDGF，作為一種外源性的血小板衍生生長(zhǎng)因子，在脊髓損傷情況下通過(guò)調(diào)節(jié)多種離子通道，提高神經(jīng)元的興奮性，增加突觸可塑性和生長(zhǎng)功能，減少神經(jīng)元的凋亡[5]，并通過(guò) ERK1/2、PI3K/Akt 和JNK 信號(hào)通路促進(jìn)人類(lèi)脂肪衍生干細(xì)胞增殖，有利于起到神經(jīng)再生作用[6]。有實(shí)驗(yàn)研究表明（Sánchez 等，2017），在周?chē)窠?jīng)損傷的早期階段，引入外源性生長(zhǎng)因子至受損的局部微環(huán)境可以促進(jìn)神經(jīng)損傷的再生修復(fù)，同時(shí)降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。這些生長(zhǎng)因子具備多種功能，包括促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化、趨化以及刺激血管生成等。通過(guò)重建神經(jīng)再生微環(huán)境，可以有效保護(hù)受損的神經(jīng)元，促進(jìn)軸突的生長(zhǎng)和功能的恢復(fù)。這為PRP 在修復(fù)組織缺損、加速創(chuàng)傷愈合方面提供了理論基礎(chǔ)。Zheng 等[6]發(fā)現(xiàn)，PRP 在刺激細(xì)胞增殖方面最適宜的濃度為全血的2.5 倍。這種濃度明顯地誘導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成。

2.調(diào)控施萬(wàn)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)軸突再生

神經(jīng)損傷后，軸突具有一定的再生能力，在這一過(guò)程中施萬(wàn)細(xì)胞的增殖起到非常重要的作用，血小板濃縮物中含有TGF-β1、PDGF、FGF 等多種生長(zhǎng)因子[8]，這些細(xì)胞因子均調(diào)控并促進(jìn)施萬(wàn)細(xì)胞的增殖：TGF-β 可以減弱施萬(wàn)細(xì)胞的去神經(jīng)支配的不良反應(yīng)，并且可以激活施萬(wàn)細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)軸突再生[9]；同時(shí)TGF-β1 可上調(diào)β1 結(jié)合素的表達(dá)，使施萬(wàn)細(xì)胞能夠監(jiān)測(cè)外界微環(huán)境的變化，進(jìn)而顯著促進(jìn)施萬(wàn)細(xì)胞的延伸[8]。PDGF、FGF 是施萬(wàn)細(xì)胞的促分裂原，是神經(jīng)元存活所需要的營(yíng)養(yǎng)因子，通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放、神經(jīng)細(xì)胞及施萬(wàn)細(xì)胞的遷移，促進(jìn)神經(jīng)軸突再生[10]。脊髓損傷時(shí)，施萬(wàn)細(xì)胞與PDGF-β結(jié)合可增加有髓神經(jīng)纖維的數(shù)量，證實(shí)PDGF-β 促進(jìn)施萬(wàn)細(xì)胞與軸突之間的聯(lián)系。Zheng 等[6]發(fā)現(xiàn)PRP能顯著促進(jìn)大鼠施萬(wàn)細(xì)胞的增殖和遷移，提高施萬(wàn)細(xì)胞NGF 和GDNF 的分泌量，其促進(jìn)效果呈劑量相關(guān)性。有研究證實(shí)（Qin 等，2016；吳晶洋等，2016）富血小板纖維蛋白和高度濃縮生長(zhǎng)因子血纖維蛋白(concentrate growth factors, CGF)均可促進(jìn)施萬(wàn)細(xì)胞增殖、遷移和分泌相關(guān)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，從而加速大鼠在坐骨神經(jīng)壓迫損傷后功能的恢復(fù)及組織結(jié)構(gòu)的改善。除了調(diào)控施萬(wàn)細(xì)胞，F(xiàn)GF、IGF 等都可以刺激神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育生長(zhǎng)，從而促進(jìn)髓鞘和軸突的再生（Matsumine 等，2016）。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將PRP 作為神經(jīng)移植物的填充物，使得大鼠軸突的直徑、厚度及有髓鞘的軸突數(shù)量大大增加（Kim 等，2014）。Takeuchi 等[11]將大鼠的大腦皮質(zhì)和脊髓切開(kāi)，放在培養(yǎng)液中一起接觸培養(yǎng)14天，并加入不同濃度的PRP（0%、5%和10%），實(shí)驗(yàn)中制備的PRP 濃度較血漿增加了11.3 倍。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PRP 加入促進(jìn)了軸突的生長(zhǎng)，10% PRP 組軸突生長(zhǎng)最好，但在加入IGF-1 和VEGF 抗體后，其促進(jìn)作用減弱，證明軸突再生的機(jī)制與IGF-1 和VEGF 密切相關(guān)。在兔面神經(jīng)擠壓模型中，富血小板纖維蛋白及NGF 均能促進(jìn)面神經(jīng)擠壓傷的組織學(xué)修復(fù)及面神經(jīng)功能恢復(fù)，PRF的作用與NGF相當(dāng)（劉旸等，2018）。Giannessi 等[12]在大鼠坐骨神經(jīng)損傷模型中也發(fā)現(xiàn)富血小板纖維蛋白可以作為生物活性蛋白源，抑制瘢痕增生，提高軸突再生率。PRP中含有多能性間充質(zhì)干細(xì)胞 (mesnchymal stem cells,MSCs)，這些細(xì)胞可能在神經(jīng)修復(fù)中發(fā)揮重要作用[13]。將孤立的MSCs 應(yīng)用于斷裂的外周神經(jīng)末端能夠促進(jìn)更強(qiáng)的軸突再生（Goel 等，2009）。這種促進(jìn)軸突再生的效應(yīng)可能歸因于MSCs 分泌NGF、BDNF以及促進(jìn)血管生成的因子（Wang 等，2012）。最新的研究表明，MSCs 可能轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)軸突再生的施萬(wàn)細(xì)胞表型來(lái)發(fā)揮作用（Ladak 等，2011）。因此，PRP中的MSCs 可能通過(guò)促進(jìn)軸突再生和恢復(fù)正常軸突生物物理特性，在減輕神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制方面具有重要地位。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中（Cho 等，2010），雖然獨(dú)立應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞并未觀察到促進(jìn)軸突再生的效果，但在間充質(zhì)干細(xì)胞與PRP 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，軸突再生的增強(qiáng)效果顯著超過(guò)了單獨(dú)使用PRP 引導(dǎo)的軸突再生效果。這表明間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的生物因子可能有助于促進(jìn)和增強(qiáng)軸突再生。

3.促進(jìn)血管生成

充足的血液供應(yīng)被認(rèn)為是建立最優(yōu)神經(jīng)再生微環(huán)境的關(guān)鍵因素。血小板濃縮物中包含的VEGF、FGF、PDGF 等生長(zhǎng)因子在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)以及損傷部位血管再生方面發(fā)揮關(guān)鍵作用（Kakudo 等，2014）。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞還能分泌細(xì)胞因子以刺激軸突生長(zhǎng)，達(dá)到神經(jīng)再生的目標(biāo)。研究證實(shí)（Cattin 等，2015），血管在引導(dǎo)軸突生長(zhǎng)和施萬(wàn)細(xì)胞遷移方面起到了引導(dǎo)物和信號(hào)的作用。將PRP 與VEGF 的抗體聯(lián)合應(yīng)用于受損神經(jīng)處，對(duì)于神經(jīng)再生的促進(jìn)作用減弱，這表明VEGF是PRP 分泌中促進(jìn)神經(jīng)再生的因子之一（Sánchez等，2017）。當(dāng)PRP 被激活后可以轉(zhuǎn)化成三維纖維蛋白基質(zhì)刺激血管形成，促進(jìn)施萬(wàn)細(xì)胞的黏附并在纖維蛋白凝膠導(dǎo)管中進(jìn)行分散，形成Bungner 帶促進(jìn)軸突再生。此外，它還可以為再生軸突提供自然的細(xì)胞外基質(zhì)，加快周?chē)窠?jīng)損傷的修復(fù)（Ye 等，2012）。

4.發(fā)揮抗炎及神經(jīng)保護(hù)作用，減少細(xì)胞凋亡

神經(jīng)損傷后興奮傷害感受器，構(gòu)成了神經(jīng)纖維過(guò)度興奮和持續(xù)放電的基礎(chǔ)。過(guò)度的炎癥反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生較多的氧自由基，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，不利于神經(jīng)再生。PRP 可以通過(guò)多種機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗炎作用，促進(jìn)受損組織由促炎狀態(tài)向抗炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變，可以阻斷施萬(wàn)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，并抑制促炎因子受體的基因表達(dá)（El-Sharkawy 等，2007）。血小板不釋放IL-10，但通過(guò)誘導(dǎo)未成熟樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-10，減少γ-干擾素的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用（Hagihara 等，2004）。PRP 也可以通過(guò)抑制細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB阻止星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎因子，減輕炎癥反應(yīng)（Anitua 等，2014）。研究發(fā)現(xiàn)，PRP 能減輕正中神經(jīng)和面神經(jīng)損傷后的腫脹反應(yīng)，為神經(jīng)再生提供良好的環(huán)境（Park 等，2014）。

PRP 亦表現(xiàn)出對(duì)神經(jīng)組織的保護(hù)效應(yīng)。Teymur等[14]采用PRP 與自體神經(jīng)移植物聯(lián)合應(yīng)用，促進(jìn)大鼠坐骨神經(jīng)的恢復(fù)。研究結(jié)果揭示，PRP 有效保護(hù)受損神經(jīng)纖維，即便在移植神經(jīng)時(shí)去除外膜，PRP 仍能減緩神經(jīng)纖維化和軸突退化的程度。另一項(xiàng)開(kāi)展的研究發(fā)現(xiàn)，CGF 有助于保護(hù)受損坐骨神經(jīng)，防止神經(jīng)纖維內(nèi)髓鞘與軸突分離，避免板層嚴(yán)重扭曲和變形現(xiàn)象的發(fā)生 (Qin 等，2016）。Anitua等[15]的研究結(jié)果表明，在帕金森病大鼠模型的大腦神經(jīng)元體外培養(yǎng)中，加入β-amyloid 會(huì)引發(fā)嚴(yán)重神經(jīng)毒性反應(yīng)，而聯(lián)合應(yīng)用PRP 后，神經(jīng)毒性反應(yīng)程度明顯降低，存活細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組為多。PRP 對(duì)于降低bcl-2相關(guān)死亡啟動(dòng)子mRNA (bcl-2-associated death promoter, BAD mRNA) 和Caspase-3 的表達(dá)也具有顯著效果，同時(shí)促進(jìn)bcl-2 mRNA 水平的提升，減少細(xì)胞凋亡，以加快神經(jīng)功能的恢復(fù)。PRP 中的生長(zhǎng)因子單獨(dú)或結(jié)合應(yīng)用，對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)元、施萬(wàn)細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞均發(fā)揮了抗凋亡和保護(hù)作用（ Rao 等，2016）。

5.其他可能機(jī)制

（1）抑制膠質(zhì)細(xì)胞生成：給小鼠鞘內(nèi)注射PRP 后，小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)性炎性細(xì)胞以及促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)被逆轉(zhuǎn)（Borhani-Haghighi 等，2019）。PRP 可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少M(fèi)2-型丙酮酸激酶的表達(dá)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白 (glial fibrillary acidic protein, GFAP)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 和人磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子3 在星形細(xì)胞中的表達(dá)，增加髓鞘和少突膠質(zhì)生成，改善了小鼠的行為能力，減輕神經(jīng)損傷導(dǎo)致的慢性炎癥。

（2）調(diào)控5-羥色胺釋放：新制備的血小板在PRP 中處于休眠狀態(tài)，被激活后血小板形態(tài)改變并促進(jìn)血小板聚集，釋放其胞內(nèi)α-致密顆粒（Wang 等，2021），致密顆粒會(huì)刺激具有疼痛調(diào)控作用的5-羥色胺釋放（Odem 等，2018）。

二、PRP 在不同神經(jīng)病理性疼痛疾病中的應(yīng)用

1.帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)

多項(xiàng)研究[16,17]均報(bào)道，PRP 聯(lián)合脈沖射頻治療急性期和亞急性期的帶狀皰疹，與常規(guī)射頻治療相比能更為有效的降低疼痛評(píng)分并改善睡眠質(zhì)量。徐幼苗等[18]發(fā)現(xiàn)，與脈沖射頻聯(lián)合神經(jīng)阻滯對(duì)照組相比，脈沖射頻聯(lián)合PRP 治療組疼痛緩解和睡眠質(zhì)量改善更為明顯，普瑞巴林使用量和使用時(shí)間、皮損愈合時(shí)間及PHN 發(fā)生率也更低[19]。40 例急性帶皰病人在藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合PRP 椎旁治療，在1 個(gè)月內(nèi)PRP 組疼痛評(píng)分、加巴噴丁用藥降低更明顯、睡眠質(zhì)量改善、皮損愈合時(shí)間也更快，顯示較單純藥物治療效果更優(yōu)。黃立榮等[20]對(duì)脊神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)采用脈沖射頻聯(lián)合PRP 注射治療PHN，病人術(shù)后VAS 評(píng)分均較術(shù)前明顯降低，但該研究為回顧性分析，缺乏對(duì)照組，且治療為藥物 + 背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻 + PRP 的聯(lián)合方案，隨訪(fǎng)時(shí)間僅為2 個(gè)月，不能確定PRP 單獨(dú)治療PHN。另一項(xiàng)關(guān)于PHN 隨機(jī)對(duì)照研究中，30 例PHN 病人在背根神經(jīng)節(jié)采用脈沖射頻聯(lián)合 PRP 注射治療后，經(jīng)過(guò)3 個(gè)月的隨訪(fǎng)，可以觀察到VAS 評(píng)分較單純脈沖射頻組明顯降低[21]。而對(duì)21 例頭面部三叉神經(jīng)PHN 病人的半月神經(jīng)節(jié)注射PRP，90 天后發(fā)現(xiàn)疼痛均較治療前明顯減輕[22]。除了在神經(jīng)周?chē)⑸滹@示出了對(duì)PHN 的療效，在其他部位注射也可能有效。有案例報(bào)道1 例PHN 5 年的病人進(jìn)行棋盤(pán)狀多點(diǎn)微量皮內(nèi)注射，VAS 評(píng)分從5～6分降低至1～2 分，并在2 個(gè)月后隨訪(fǎng)時(shí)仍然有顯著的治療效果[23]。在30 例PHN 病人中，將PRP 在超聲引導(dǎo)下多點(diǎn)注射到疼痛皮損區(qū)域的肌肉筋膜內(nèi)，4 周的隨訪(fǎng)中可以觀察到SF-MPQ 評(píng)分較注射前均有降低，提示可以針對(duì)PHN 多途徑治療，修復(fù)外周軟組織，改善對(duì)末梢神經(jīng)感受器的異常刺激[24]。

2.脊髓損傷

脊髓損傷后出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛目前尚無(wú)最佳治療方案，在脊髓損傷病人中發(fā)生率為65%～83%，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[25]。PRP 能促進(jìn)脊髓神經(jīng)軸突再生、感覺(jué)神經(jīng)修復(fù)、運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，可以與干細(xì)胞結(jié)合使用，在中樞神經(jīng)病理性疼痛治療中具有巨大潛力。Salarinia 等[26]研究 PRP 對(duì)脊髓挫傷大鼠模型的影響，在造模后24 h 鞘內(nèi)注射PRP，大鼠出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)和軸突再生；而采用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和PRP 聯(lián)合治療脊髓損傷的大鼠，原本Bcl-2基因的表達(dá)下降被明顯逆轉(zhuǎn)并顯著抑制了caspase 3基因表達(dá)，大鼠軸突再生增加，細(xì)胞凋亡減少，運(yùn)動(dòng)功能改善（Salarinia 等，2020）。Chen 等[27]對(duì)脊髓損傷大鼠進(jìn)行PRP 鞘內(nèi)注射，結(jié)果顯示PRP 促進(jìn)了血管生成和神經(jīng)元的再生和大鼠運(yùn)動(dòng)能力的恢復(fù)。de Castro 等[28]對(duì)腰椎后根切斷術(shù)大鼠注射PRP 和人胚胎干細(xì)胞混合凝膠，結(jié)果表明，混合凝膠可以促進(jìn)切斷后的背根軸突再生。除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，Shehadi等[29]將制備的PRP 和濃縮骨髓混合，對(duì)慢性脊髓損傷病人進(jìn)行鞘內(nèi)注射，治療12 個(gè)月病人的Oswestry功能障礙指數(shù)從60%降低至20%。

3.周?chē)窠?jīng)損傷

繼發(fā)于外周神經(jīng)損傷的神經(jīng)痛是臨床上的一大挑戰(zhàn)，PRP 顯示出了對(duì)疼痛改善和功能恢復(fù)的作用，目前已有諸多PRP 治療神經(jīng)損傷的相關(guān)研究：在面神經(jīng)損傷的動(dòng)物模型中，PRP 局部注射后觸須運(yùn)動(dòng)、眼瞼閉合和電生理功能恢復(fù)，施萬(wàn)細(xì)胞和軸突顯著再生，NGF、BDNF、S-100 蛋白表達(dá)水平更高（Li 等，2019）；與NGF 相比，PRP 組再生神經(jīng)軸突直徑更接近正常神經(jīng)，提示PRP 在促進(jìn)面神經(jīng)損傷修復(fù)功能上優(yōu)于NGF（盧海彬等，2017）。Kuffler 等[30]將創(chuàng)傷神經(jīng)的斷端浸潤(rùn)在充滿(mǎn)自體PRP 的膠原蛋白管中，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)軸突再生連接斷端間隙，病人的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能恢復(fù)，且疼痛由不能忍受轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢匀淌苌踔镣耆徑狻＿@項(xiàng)技術(shù)將神經(jīng)殘端插入了自體PRP 填充的膠原管，誘導(dǎo)軸突再生，該技術(shù)在其他研究中也觀察到了可以修復(fù)受損的神經(jīng)并有效地減輕神經(jīng)痛[31,32]。在下牙槽神經(jīng)損傷中，El Khoury 等[33]報(bào)道了1 例PRP聯(lián)合脂肪移植治療下牙槽神經(jīng)損傷疼痛的病例，在治療后6 個(gè)月隨訪(fǎng)，病人的癥狀完全消失。而付麗等[34]在下牙槽神經(jīng)移位同期牙種植術(shù)中成功利用CGF 促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)及軟硬組織再生。朱亞瓊等[35]將PRP 注射到擠壓傷模型兔坐骨神經(jīng)外膜周?chē)?，發(fā)現(xiàn)PRP 具有促進(jìn)神經(jīng)再生、抑制肌肉萎縮的作用，且多次注射療效優(yōu)于單次注射；而在同樣動(dòng)物模型中，采用 PRP 聯(lián)合低劑量超短波可以加速軸突恢復(fù)并減少靶肌肉萎縮（Zhu 等，2020）。García 等[36]將PRP 在超聲引導(dǎo)下注射入損傷的上肢橈神經(jīng)內(nèi)，11 個(gè)月后肌電圖顯示橈神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)功能已完全恢復(fù)。Ikumi 等[37]利用PRP 促進(jìn)病人手指周?chē)窠?jīng)擠壓傷的愈合，術(shù)后早期疼痛緩解，神經(jīng)功能恢復(fù)的時(shí)間縮短。Zheng 等[38]在神經(jīng)移植術(shù)應(yīng)用PRP，12周后觀察到可以改善代表神經(jīng)功能的坐骨神經(jīng)功能指數(shù)并減少肌肉萎縮。

4.神經(jīng)卡壓

神經(jīng)卡壓會(huì)引起慢性無(wú)菌性炎癥，出現(xiàn)充血、水腫導(dǎo)致疼痛，PRP 注射對(duì)卡壓造成的疼痛顯示出治療效果。

（1）椎間盤(pán)突出：將PRP 經(jīng)椎間孔或硬膜外途徑注射至病變神經(jīng)根周?chē)?，可以治療脊柱退變性神?jīng)根痛，有研究[39]顯示PRP 可以緩解神經(jīng)根痛，治療后疼痛評(píng)分明顯下降。Ruiz-Lopez 等[40]分別采用糖皮質(zhì)激素和PRP 硬膜外注射治療脊柱退變性神經(jīng)根痛，發(fā)現(xiàn) PRP 的長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于糖皮質(zhì)激素。Lam 等[41]采用PRP 注射治療頸椎病，治療3 周后病人頸肩部疼痛也明顯改善。

（2）腕管綜合征：Malahias 等[42]對(duì)2018 年之前的PRP 治療腕管綜合征的研究進(jìn)行了薈萃分析，共納入了4 項(xiàng)研究和1 篇病例報(bào)道，結(jié)果支持PRP注射可改善臨床狀況，并且PRP 對(duì)輕度至中度腕管綜合征病人尤為有益。超聲引導(dǎo)下注射PRP 后疼痛減輕，正中神經(jīng)功能和遠(yuǎn)端感覺(jué)潛伏期改善，療效優(yōu)于局部注射糖皮質(zhì)激素[43]，6 個(gè)月的隨訪(fǎng)后PRP治療仍有更大的優(yōu)勢(shì)[44]。Raeissadat 等[45]采取PRP聯(lián)合腕部夾板治療輕中度腕管綜合征，8 周后并不能帶來(lái)獲益，不過(guò)該研究隨訪(fǎng)時(shí)間較短，且未在影像下引導(dǎo)操作，這可能影響注射的精確度。

（3）莫頓神經(jīng)瘤：De Angelis 等[46]對(duì)5 例莫頓神經(jīng)瘤手術(shù)后傷口不愈合病人采用 PRP 聯(lián)合透明質(zhì)酸治療，術(shù)后30 天所有病人的傷口都完全愈合，足部疼痛麻木明顯緩解。

（4）梨狀肌綜合征：朱圓圓等[47]采用超聲引導(dǎo)下PRP 注射治療梨狀肌綜合征，較推拿治療組相比，PRP 組療效更佳，臀部和下肢的疼痛緩解更為明顯，超聲圖像也顯示出更好的預(yù)后。

5.其他神經(jīng)病理性疼痛

（1）糖尿病周?chē)窠?jīng)病變：Roman 等[48]報(bào)告了對(duì)1例糖尿病神經(jīng)病變疼痛病人進(jìn)行神經(jīng)周?chē)ㄕ?、尺、脛、腓深、腓淺神經(jīng)）注射富含生長(zhǎng)因子的自體血漿(plasma rich in growth factors, PRGF)治療的情況。術(shù)后1 年，病人的神經(jīng)病理性疼痛量表評(píng)分有所改善，活動(dòng)能力也有所提高。Hassanien 等[49]進(jìn)行了更大規(guī)模的研究，在超聲引導(dǎo)下對(duì)30 例糖尿病周?chē)窠?jīng)病理性疼痛病人采取神經(jīng)周?chē)鶳RP 注射（正中、尺、脛、腓深、腓淺神經(jīng)），與藥物組相比，在治療后 1、3、6 個(gè)月時(shí)，PRP 治療后病人疼痛和麻木均較對(duì)照組明顯改善。

（2）三叉神經(jīng)痛：Stamatoski 等[50]對(duì)29 例三叉神經(jīng)痛病人在7 天內(nèi)進(jìn)行5 次PRP 密集性注射，在2 個(gè)月和6 個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)病人的疼痛均有明顯的減輕。

PRP 治療神經(jīng)病理性疼痛的臨床研究見(jiàn)表2。

表2 富血小板血漿治療神經(jīng)病理性疼痛的臨床研究

三、討論與展望

在現(xiàn)階段仍然缺少有效治療神經(jīng)病理性疼痛的手段，給病人及社會(huì)均造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。目前針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛領(lǐng)域的研究和應(yīng)用已經(jīng)逐漸增多，經(jīng)過(guò)相關(guān)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究，已經(jīng)證實(shí)了PRP 在神經(jīng)病理性疼痛治療中的潛力，表明PRP 具備安全性、可行性和有效性。PRP 源自病人自身因此不存在免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，治療過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，很少出現(xiàn)不良反應(yīng)。PRP 所釋放的多種因子和干細(xì)胞可能在協(xié)同作用的情況下減輕神經(jīng)病理性疼痛。同時(shí)它們與其他細(xì)胞所釋放的因子相互作用，促進(jìn)傷口的愈合和再生過(guò)程，并發(fā)揮抗炎作用，從而消除傷害感受神經(jīng)元的過(guò)度興奮。

即使有大量的研究顯示了PRP 在神經(jīng)損傷和神經(jīng)病理性疼痛上的效果，相關(guān)治療機(jī)制原理仍然需要進(jìn)一步研究。大多數(shù)用于支持PRP 減輕神經(jīng)病理性疼痛的數(shù)據(jù)來(lái)自非嚴(yán)格、無(wú)對(duì)照的臨床研究，相對(duì)而言證據(jù)等級(jí)較低；同時(shí)不同的全血分離裝置會(huì)產(chǎn)生不同濃度、不同比例的非活化和活化血小板，另外從人體或動(dòng)物血液中獲得PRP 時(shí)其組成差異很大，也會(huì)造成結(jié)果的差異。部分研究結(jié)果顯示在神經(jīng)損傷模型中PRP 并未表現(xiàn)出明顯的改善作用（Piskin 等，2009；Bayram 等，2018；?enses 等，2016），這些爭(zhēng)議性的結(jié)果可能與多個(gè)因素有關(guān)，包括動(dòng)物模型的選擇、神經(jīng)損傷模型的差異、應(yīng)用的血小板濃縮物劑量和濃度、神經(jīng)處理方法以及評(píng)估措施等，這提示我們?cè)诒容^不同臨床研究的結(jié)果時(shí)需要謹(jǐn)慎，在比較臨床和動(dòng)物模型研究的結(jié)果時(shí)也是如此。針對(duì)PRP 的臨床研究仍然需要進(jìn)行大規(guī)模、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，以驗(yàn)證其在臨床上的效應(yīng)并深入探究其作用機(jī)制，提供更加有力的證據(jù)以推動(dòng)神經(jīng)病理性疼痛的恢復(fù)，也為未來(lái)神經(jīng)病理性疼痛治療領(lǐng)域提供新的治療思路和方案。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。