張婧嫻 慕 偉 蘇澤文 申 景 劉小軍 王 慧 王海燕 于世平

（1 山西省人民醫(yī)院介入科，太原 030012；2 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院山西醫(yī)院介入科，太原 030001）

局部進(jìn)展型胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer, LAPC)指腫瘤局部廣泛浸潤(rùn)，伴有嚴(yán)重的血管侵犯而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌，占全部胰腺癌的30%～50%[1]，病人平均生存期6～12 個(gè)月，難以手術(shù)切除[2]，需要先采用轉(zhuǎn)化治療，當(dāng)其成為可切除腫瘤時(shí)再行手術(shù)切除，但轉(zhuǎn)化成功率一般較低。頑固性腰腹痛常常是LAPC 病人就診的首要且最痛苦的癥狀，嚴(yán)重影響病人的生活。目前臨床主要的治療方法為藥物、神經(jīng)毀損等，但只能暫時(shí)緩解癥狀而不針對(duì)腫瘤本身。125I 粒子植入治療既可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，當(dāng)聯(lián)合CT 引導(dǎo)下的腹腔神經(jīng)叢毀損術(shù)時(shí)，也可以有效緩解晚期胰腺癌病人的疼痛癥狀[3]。但由于胰腺位于腹膜后，毗鄰腸管、膽管和腹腔大血管等重要結(jié)構(gòu)，常規(guī)操作很難實(shí)現(xiàn)穿刺針等距平行分布并確保植入后粒子劑量分布與病灶一致，從而限制了該方法在LAPC 治療中的應(yīng)用。有文獻(xiàn)報(bào)道[4]，CT 引導(dǎo)下3D 打印共面模板輔助放射性125I粒子植入可以有效安全地治療盆腔轉(zhuǎn)移瘤，也可以用于無法進(jìn)行手術(shù)切除胰腺癌的姑息治療[5]。然而，對(duì)于治療LAPC 伴重度腹痛病人的臨床療效及安全性仍然未知。因此，本研究針對(duì)LAPC 伴重度腹痛病人，創(chuàng)新性地利用國(guó)產(chǎn)3D 打印共面模板引導(dǎo)技術(shù)輔助進(jìn)行125I 粒子植入治療，回顧性分析了粒子植入前后腫瘤大小、疼痛評(píng)分、腫瘤標(biāo)志物三項(xiàng)指標(biāo)變化及并發(fā)癥發(fā)生情況，評(píng)價(jià)該治療方法能否有效縮小局部腫瘤、緩解頑固性腹痛以及對(duì)病人的安全性。

方 法

1.一般資料

本研究通過山西省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（倫理批號(hào)(2023)省醫(yī)科倫審字第299 號(hào)）。回顧性分析2017 年2 月至2021 年7 月在山西省人民醫(yī)院介入科行國(guó)產(chǎn)3D 打印共面模板輔助下125I 粒子植入治療LAPC 伴重度腹痛病人51 例，其中男36 例，女15 例，年齡45～80 歲，平均年齡 (62.5±12.9) 歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①存在胰腺實(shí)性腫塊，診斷為L(zhǎng)APC 且無法進(jìn)行手術(shù)切除；②疼痛數(shù)字分級(jí)評(píng)分法(numerical rating scale, NRS)評(píng)分≥6 分；③并發(fā)梗阻性黃疸，先行經(jīng)皮穿肝膽汁引流術(shù)，膽紅素低于52 μmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①體能狀態(tài)(eastern cooperative oncology group, ECOG)評(píng)分3～4 分，生存期不超過2 個(gè)月；②嚴(yán)重凝血功能障礙；③囊性胰腺癌；④血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L，經(jīng)治療后無法改善者。

初始癥狀均為進(jìn)行性加重的頑固性上腹痛、腰背痛。腫瘤位于胰頭頸部4 例，胰體尾47 例。術(shù)前NRS 評(píng)分6～9 分，平均 (7.5±1.0) 分。術(shù)前均給予口服氯芬待因每日3 次，每次40～80 mg。腫瘤大小表示方式為瘤體最大長(zhǎng)徑與最大垂直徑的乘積(cm2)，術(shù)前平均值 (24.97±9.81) cm2。術(shù)前ECOG 評(píng)分0～2 分。

2.方法

（1）術(shù)前準(zhǔn)備：常規(guī)血液腫瘤標(biāo)志物CA199檢查，胸片、心電圖檢查，排除粒子植入禁忌證。行腹部CT 平掃 + 增強(qiáng)檢查，并將DICOM 圖像導(dǎo)入TPS 系統(tǒng)（放射治療計(jì)劃系統(tǒng)），制訂術(shù)前計(jì)劃，勾畫靶區(qū)，預(yù)計(jì)照射劑量，確定植入層數(shù)及所需粒子數(shù)。

儀器設(shè)備：放射性125I 粒子由原子高科提供，活度0.6-0.8mCi/顆。美國(guó)SSGI 公司植入針18G 和植入槍（美國(guó)SSGI 公司）Mick200。CT：美國(guó)GE公司256 排螺旋CT。國(guó)產(chǎn)3D 打印共面模板由唐山同仁和公司提供。

術(shù)前3 天禁飲食，口服慶大霉素注射液每日3次，每次8 萬U，殺滅腸道細(xì)菌。術(shù)前清潔灌腸。

（2）植入粒子：CT 檢查床上放置碳纖維板及真空負(fù)壓墊。病人仰臥于其上，用負(fù)壓墊固定病人。行CT 掃描、定位，并行手術(shù)部位局部麻醉，聯(lián)合靜脈強(qiáng)化麻醉。安裝國(guó)產(chǎn)3D 打印共面模板，經(jīng)模板插入18G 粒子植入針，在CT 引導(dǎo)下按照術(shù)前計(jì)劃布針，植入單個(gè)粒子活度為0.6～0.8mCi 的125I放射性粒子，植入完畢，行CT 掃描，術(shù)中劑量?jī)?yōu)化，必要時(shí)補(bǔ)種粒子。術(shù)后用放射線探測(cè)儀探測(cè)手術(shù)臺(tái)周圍區(qū)域，及時(shí)發(fā)現(xiàn)遺落粒子。

（3）術(shù)后處理：生命體征監(jiān)測(cè)，繼續(xù)禁飲食3天，給予止血藥、生長(zhǎng)抑素抑制胰酶分泌、抗感染治療3 天。上腹部覆蓋鉛衣，進(jìn)行輻射防護(hù)。

3.觀察指標(biāo)及療效判定

（1）觀察指標(biāo)：術(shù)前及術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月腫瘤大小變化比較；術(shù)前及術(shù)后3 天、7 天、30 天病人NRS 評(píng)分變化比較；術(shù)前及術(shù)后7 天、1個(gè)月、3 個(gè)月腫瘤標(biāo)志物CA199 含量變化比較。

（2）腫瘤大?。焊鶕?jù)mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)判定，完全緩解(complete remission, CR)為腫瘤完全消失，持續(xù)4 周以上；部分緩解(partial remission, PR)為腫瘤體積縮?。?0%，持續(xù)4 周以上；無變化(stable disease, SD)為腫瘤體積增大＜ 25%，縮小＜ 50%，無新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展(progressed disease, PD)為腫瘤增大＞ 25%，或出現(xiàn)新病灶。

（3）疼痛NRS 評(píng)分：0 表示無痛，1～3 表示輕度疼痛，4～6 表示中度疼痛，7～10 表示重度疼痛。疼痛緩解度：根據(jù)疼痛減分分為：＞ 75%為明顯緩解，50%～75%為中度緩解，25%～50%為輕度緩解，＜ 25%及腹痛加重為無效或進(jìn)展。依據(jù)疼痛緩解度計(jì)算疼痛緩解率。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組內(nèi)比較采用單組重復(fù)測(cè)量資料的方差分析。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，采用卡方檢驗(yàn)。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.腫瘤大小比較

病人術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月的腫瘤大小分別為24.97±9.81、22.11±8.96、18.61±7.54、15.18±6.41 cm2。不同時(shí)間點(diǎn)的腫瘤大小比較（見圖1）。術(shù)后1 個(gè)月時(shí)的腫瘤大小比術(shù)前顯著降低了2.86 cm2(95%CI: 2.15-3.58,P＜ 0.05)。術(shù)后3 個(gè)月時(shí)的腫瘤大小比術(shù)前顯著降低了6.36 cm2(95%CI:4.80-7.92,P＜ 0.001)。術(shù)后6 個(gè)月時(shí)的腫瘤大小比術(shù)前顯著降低了9.79 cm2(95%CI: 7.66-11.91,P＜0.001)。在不同的觀察時(shí)間點(diǎn)，51 例病人術(shù)后腫瘤均沒有達(dá)到CR；術(shù)后1 個(gè)月，PR 為11.76%，SD為88.24%；術(shù)后3 個(gè)月，腫瘤病灶明顯縮小，客觀緩解率為86.27%；術(shù)后6 個(gè)月，出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展(25.49%)，見表1。

表1 51 例病人術(shù)后腫瘤體積客觀緩解率(n, %)

圖1 不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤大小比較

2.NRS 評(píng)分比較

病人術(shù)前、術(shù)后3 天、7 天、30 天疼痛NRS評(píng)分分別為7.58±1.09、7.46±1.09、4.20±1.01、2.44±1.03 分。不同時(shí)間點(diǎn)NRS 評(píng)分比較見圖2。術(shù)前疼痛NRS 評(píng)分與術(shù)后3 天比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P= 0.52)，與術(shù)后7 天、30 天比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.001)。術(shù)后7 天時(shí)的NRS 評(píng)分比術(shù)前顯著降低了3.38 分 (95%CI: 3.03-3.73,P＜ 0.001)。術(shù)后30 天時(shí)的NRS 評(píng)分比術(shù)前顯著降低了5.14 分(95%CI: 4.76-5.53,P＜ 0.001)。術(shù)后30 天，14 例(27.45%)病人疼痛明顯緩解，33 例(64.71%)病人疼痛中度緩解，4 例(7.84%)病人輕度緩解。

圖2 不同時(shí)間點(diǎn)NRS 評(píng)分比較

3.腫瘤標(biāo)志物CA199 含量比較

病人術(shù)前、術(shù)后7 天、1 個(gè)月、3 個(gè)月CA199 含量分別為454.55±98.68 U/ml、456.23±97.75 U/ml、452.50±97.00 U/ml、451.88±100.50 U/ml。不同時(shí)間點(diǎn)CA199 含量比較見圖3。未發(fā)現(xiàn)病人術(shù)前和術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的CA199 含量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞ 0.05)。

圖3 不同時(shí)間點(diǎn)CA199 含量比較

4.并發(fā)癥

1 例 (1.96%) 胰體尾巨大腫瘤病人，穿刺時(shí)針道通過肝左葉，粒子植入針拔除后，穿刺道少許出血，給與臥床、止血藥物對(duì)癥治療后出血停止。其他病人未出現(xiàn)胰瘺、腸瘺、粒子移位等并發(fā)癥。

討 論

胰腺癌因其起病隱匿、早期癥狀不典型，常表現(xiàn)為上腹部不適、腰背痛、消化不良、腹瀉等，易與其他消化系統(tǒng)疾病相混淆，發(fā)現(xiàn)時(shí)已成為局部晚期胰腺癌。目前，手術(shù)治療仍然是胰腺癌的根治手段，但僅有約20%的病人可行手術(shù)治療，且術(shù)后局部復(fù)發(fā)率和肝轉(zhuǎn)移率高達(dá)50%[6]，5 年生存率不足20%[7]。由于胰腺癌腫瘤成分致密伴纖維化明顯，導(dǎo)致常規(guī)化療藥物難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)部起效。另外，胰腺癌細(xì)胞屬于乏氧細(xì)胞，放射抵抗性較高，同時(shí)相鄰的空腔器官不能耐受高劑量放療，所以傳統(tǒng)體外放射治療效果不理想。同時(shí)，胰腺癌常伴隨頑固性腰腹痛，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。因此，治療胰腺癌最好的策略是既可以縮小腫瘤體積又可以緩解疼痛。

放射性粒子植入治療屬于一種體內(nèi)組織間短距離微創(chuàng)放射治療。1982 年首次使用125I 作為放射源進(jìn)行術(shù)中體內(nèi)近距離照射治療胰腺癌[8]。其原理是將放射源直接植入到腫瘤組織內(nèi)部，持續(xù)地發(fā)射低能量射線從而殺傷、滅活腫瘤組織。與傳統(tǒng)體外放射治療相比，放射性粒子射線雖然能量較小，但能持續(xù)性地照射腫瘤細(xì)胞，不受細(xì)胞周期的限制，能夠不斷地?fù)p傷腫瘤細(xì)胞。同時(shí)放射源周圍劑量分布是按照與放射源距離的平方成反比的方式下降，因此鄰近的周圍組織如腸道、腸系膜動(dòng)、靜脈等受到的影響較小，從而減少了并發(fā)癥的發(fā)生率。另外，放射性粒子可以通過對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷減輕腫瘤細(xì)胞張力及對(duì)腹腔神經(jīng)叢的壓迫，從而緩解胰腺癌病人的頑固性腹痛。

大量文獻(xiàn)顯示，125I 粒子組織間植入治療不僅能縮小腫瘤體積，提高總生存率，還能快速緩解疼痛。Cui 等[9]對(duì)13 例不能手術(shù)的壺腹癌病人在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下進(jìn)行125I 粒子植入，在3 個(gè)月內(nèi)，觀察到2 例病人達(dá)到部分緩解；6 個(gè)月內(nèi)，1 例病人完全緩解，7 例病人部分緩解?？傊形簧嫫跒?5個(gè)月。1 年、2 年和5 年總生存率分別為100%、67.5%和11.3%。沒有與手術(shù)相關(guān)的死亡或嚴(yán)重不良事件，觀察到短暫性腹痛（5 例，17.2%），腹脹及食欲不振（3 例，10.3%）和粒子遷移（1 例，3.4%）。Wang 等[10]采用CT 引導(dǎo)的125I 粒子植入法，治療15 例局部復(fù)發(fā)性乳腺癌病人，125I 粒子植入的中位數(shù)為33（范圍：20-130），中位數(shù)劑量90 為108 Gy（范圍：60-120 Gy）。6 個(gè)月和12 個(gè)月生存率分別為100%和41.6%，中位生存時(shí)間為12.5個(gè)月。疼痛評(píng)分由術(shù)前的(2.87±1.67)分降至術(shù)后的(1.07±1.18) 分(P＜ 0.05)。Dong 等[11]觀察CT引導(dǎo)下125I 粒子植入術(shù)治療伴有局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)食管癌病人，改善了病人局部腫瘤無進(jìn)展生存率，疼痛緩解率為96.4%。吳穎等[12]嘗試探索放射性125I粒子組織間植入治療胰腺癌的療效及機(jī)制。

然而，傳統(tǒng)徒手穿刺放射性125I 粒子植入治療方法的質(zhì)量受病人體位、腫瘤位置、腫瘤與周圍器官關(guān)系等因素的影響，難以達(dá)到術(shù)前計(jì)劃設(shè)計(jì)的處方劑量要求，容易出現(xiàn)劑量“冷熱”點(diǎn)，整個(gè)操作過程依賴手術(shù)者的穿刺技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)，難以保證療效的穩(wěn)定性。平面穿刺模板的應(yīng)用，提高了穿刺的精確度。黃蔚等[13]認(rèn)為，借助模板可精準(zhǔn)定位穿刺針，使粒子分布能夠符合計(jì)量學(xué)要求，也使該治療手段更為規(guī)范、重復(fù)性更高，且更易推廣。3D 打印非共面模板引導(dǎo)125I 粒子植入被用來治療肝癌[14]。但是，借助3D 打印平面穿刺模板治療LAPC 伴重度腹痛病人的臨床療效及安全性仍然未知。

本研究采用CT 引導(dǎo)下國(guó)產(chǎn)3D 打印共面模板輔助技術(shù)，在局部麻醉 + 強(qiáng)化麻醉下，經(jīng)皮穿刺入胰腺腫瘤組織內(nèi)，植入放射性125I 粒子。病人術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月腫瘤大小比較結(jié)果顯示，隨著治療后時(shí)間的延長(zhǎng)，瘤體逐漸縮小，腫瘤在前3 個(gè)月縮小了接近25%，6 個(gè)月后腫瘤縮小近40%。不同時(shí)間點(diǎn)的腫瘤大小差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病人疼痛NRS 評(píng)分顯示，有7 例 (13.7%) 病人術(shù)后3 天NRS 評(píng)分較術(shù)前下降1～2 分，而大多數(shù)病人起效時(shí)間在術(shù)后7 天，疼痛明顯減輕，30 天后，全部病人NRS 評(píng)分降為2～3 分。統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析表明，NRS 評(píng)分在術(shù)后3 天與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.52)，術(shù)后7 天、30 天與術(shù)前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤標(biāo)志物CA199 含量術(shù)前、術(shù)后7 天、1 個(gè)月、3 個(gè)月無明顯變化，可能的原因是125I 粒子植入治療持續(xù)性地?fù)p傷腫瘤細(xì)胞，3 個(gè)月內(nèi)并沒有完全根治LAPC。另外，LAPC 腫瘤體積持續(xù)縮小，而CA199 含量沒有發(fā)生顯著性變化，進(jìn)一步說明CA199 高低與胰腺癌瘤體大小無明顯相關(guān)性。

125I 粒子植入治療術(shù)后可能發(fā)生發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、胰腺炎、粒子移位等并發(fā)癥[15]，其中，最可能危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥為出血，包括穿刺道、瘤內(nèi)出血，多為穿刺針刺入較大血管所致。為了降低嚴(yán)重出血發(fā)生，本研究在術(shù)中行增強(qiáng)CT 檢查，確定大血管位置，穿刺時(shí)避開大血管。在隨訪的6個(gè)月內(nèi)，51 例病人，只有1 例發(fā)生在胰體尾腫瘤，因體積較大，穿刺時(shí)經(jīng)過肝左葉，術(shù)后CT 見肝包膜下出現(xiàn)少量積液，拔針后穿刺道少許滲血，經(jīng)減少活動(dòng)、應(yīng)用止血藥后，出血停止。其余病人未發(fā)生其他并發(fā)癥，說明利用國(guó)產(chǎn)3D 打印共面模板輔助125I 粒子植入治療LAPC 病人是可靠安全的。

綜上所述，本研究初步驗(yàn)證了國(guó)產(chǎn)3D 打印共面模板可應(yīng)用于放射性125I 粒子植入治療LAPC 伴重度腹痛，不僅可以縮小腫瘤大小、減輕疼痛、并發(fā)癥少，而且該方法安全性強(qiáng)。但本研究也存在一定的局限性：入組病例數(shù)量較少；單中心研究；隨訪時(shí)間短，因此仍需要后續(xù)更深入的研究以證明其臨床價(jià)值。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。