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2021年流感病毒裂解疫苗血凝素及卵清蛋白含量趨勢(shì)分析

2024-01-26 12:17李曉玉李嵐舒秦海洋劉書珍鄧玉瑩李蘊(yùn)衡黃維金趙晨燕
關(guān)鍵詞:流感疫苗流感病毒平均值

李曉玉,李嵐舒,秦海洋,劉書珍,鄧玉瑩,李蘊(yùn)衡,黃維金,趙晨燕

中國(guó)食品藥品檢定研究院生物制品檢定所艾滋病性病病毒疫苗室,北京 102629

流行性感冒(簡(jiǎn)稱流感)是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病。流感病毒屬于正黏病毒科,是單股、負(fù)鏈分節(jié)段RNA 病毒,根據(jù)病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白的抗原性,分為甲、乙、丙、丁4 型,引起人類季節(jié)性流感流行的主要為甲型和乙型[1-2]。接種流感疫苗是目前預(yù)防流感病毒感染及流感嚴(yán)重并發(fā)癥的最有效手段,顯著降低了接種者感染流感和嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。目前國(guó)內(nèi)上市的流感疫苗主要為滅活疫苗(裂解疫苗和亞單位疫苗)和鼻噴減毒活疫苗,其中裂解疫苗的簽發(fā)量最大。2021 年裂解疫苗共簽發(fā)423 批次,合計(jì)約6 887 萬(wàn)人份,其中四價(jià)疫苗(包含H1N1、H3N2、Bv 和By 4 個(gè)型別)簽發(fā)266批次,約占70%。

《中國(guó)藥典》三部(2020版)對(duì)流感病毒裂解疫苗成品的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行了嚴(yán)格規(guī)定,涵蓋血凝素(hemagglutinin,HA)含量等14 個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目[5]。為加強(qiáng)對(duì)流感疫苗的質(zhì)量控制,保障人用疫苗安全,中國(guó)食品藥品檢定研究院(National Institutes for Food and Drug Control,NIFDC)根據(jù)批簽發(fā)要求,對(duì)上市流感疫苗的無(wú)菌檢查和異常毒性檢查進(jìn)行100%檢測(cè),對(duì)HA 含量、鑒別試驗(yàn)和卵清蛋白含量的檢驗(yàn)頻率應(yīng)不低于30%,對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素含量的檢驗(yàn)頻率應(yīng)不低于10%。其中,HA 是流感病毒顆粒表面最主要的免疫蛋白和有效組分,藥典標(biāo)準(zhǔn)為“每1 mL 各型流感病毒株HA含量應(yīng)不低于標(biāo)示量的80%”。由于目前未對(duì)四價(jià)疫苗進(jìn)行明確規(guī)定,部分企業(yè)參照《中國(guó)藥典》三部(2015 版)的標(biāo)準(zhǔn)“每1 mL 各型流感病毒株HA 含量應(yīng)為配制量的80% ~120%”制定企業(yè)放行標(biāo)準(zhǔn)[6]。卵清蛋白占尿囊液總蛋白含量的60%以上,作為主要雜質(zhì)成分,也是值得關(guān)注的致敏原性物質(zhì),歷史上曾禁止雞蛋過敏人群注射流感疫苗[7-8]。藥典中卵清蛋白的標(biāo)準(zhǔn)為“應(yīng)不高于200 ng/mL”,企業(yè)放行標(biāo)準(zhǔn)高于藥典標(biāo)準(zhǔn)或與藥典標(biāo)準(zhǔn)一致。

WHO 指南中將關(guān)鍵參數(shù)的趨勢(shì)分析作為批次放行審核的重要組成部分,要求進(jìn)行制造商和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的趨勢(shì)分析和數(shù)據(jù)比對(duì),以便發(fā)現(xiàn)趨勢(shì)變化或顯著差異[9]。我國(guó)《生物制品批簽發(fā)管理辦法》中要求在資料審核時(shí)關(guān)注產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)趨勢(shì)分析是否存在異常[10]?!端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中要求企業(yè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì),對(duì)異常趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)查分析,并采取糾正和預(yù)防措施[11]。本研究通過對(duì)2021 年國(guó)內(nèi)2家企業(yè)四價(jià)流感病毒裂解疫苗的HA和卵清蛋白含量檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行趨勢(shì)分析和數(shù)據(jù)比對(duì),對(duì)上市流感疫苗的穩(wěn)定性和有效性進(jìn)行回顧性研究及評(píng)價(jià)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 2021 年A、B 企業(yè)分別送檢四價(jià)流感病毒裂解疫苗94 和88 批次,NIFDC 檢驗(yàn)38 和32 批次,抽檢率為40.4%和36.4%,符合抽檢率要求。通過對(duì)疫苗送檢資料的審查和實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的檢定,收集全部批次的企業(yè)自檢報(bào)告及NIFDC 檢測(cè)報(bào)告中HA和卵清蛋白含量的數(shù)據(jù)。

1.2 主要試劑及儀器 參考品均購(gòu)自NIBSC;瓊脂糖購(gòu)自美國(guó)Sigma 公司;PBS 緩沖液購(gòu)自浙江吉諾生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司;卵清蛋白檢測(cè)試劑盒購(gòu)自德國(guó)Seramun 公司;流感HA 含量掃描分析系統(tǒng)購(gòu)自法國(guó)Microvision公司;酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀購(gòu)自美國(guó)Molecular Devices公司。

1.3 關(guān)鍵項(xiàng)目檢測(cè)

1.3.1 HA含量 根據(jù)《中國(guó)藥典》三部(2020版)規(guī)定,采用單向免疫擴(kuò)散(single radial immune diffusion,SRID)法檢測(cè)HA含量。取不同稀釋度HA抗原參考品及待測(cè)樣品加至含有標(biāo)準(zhǔn)抗血清的1.5%瓊脂糖凝膠板上,于20 ~25 ℃放置18 ~24 h;用PBS緩沖液浸泡1 h后,干燥、染色、脫色。用流感HA含量掃描分析系統(tǒng)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)抗原和待測(cè)樣品形成的沉淀環(huán)的直徑,對(duì)其相應(yīng)抗原濃度進(jìn)行直線回歸,獲得直線回歸方程,代入待測(cè)樣品的沉淀環(huán)直徑,即為HA含量。

1.3.2 卵清蛋白含量 采用酶聯(lián)免疫吸附法。將工作濃度的酶標(biāo)抗體加至酶標(biāo)板中,分別加入標(biāo)準(zhǔn)卵清蛋白溶液(0.312 5 ~20 ng/mL)、質(zhì)控品(7.5 ng/mL)和待測(cè)樣品,37 ℃孵育1 h;洗板,加入底物液,室溫避光孵育10 min;終止后,用酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀檢測(cè)450和630 nm 雙波長(zhǎng)的吸光度,標(biāo)準(zhǔn)曲線用四參數(shù)擬合曲線分析,代入待測(cè)樣品的A值計(jì)算卵清蛋白含量。

1.4 趨勢(shì)分析 將企業(yè)所有批次的數(shù)據(jù)錄入GraphPad Prism 8.0 表格,縱坐標(biāo)為檢測(cè)結(jié)果,橫坐標(biāo)為批次序號(hào),根據(jù)企業(yè)前40 連續(xù)批次的數(shù)據(jù)計(jì)算平均值和標(biāo)準(zhǔn)差(SD),以平均值±2SD為警戒限,平均值±3SD為行動(dòng)限,繪制趨勢(shì)分析圖。超趨勢(shì)(out of trend,OOT)情況判定標(biāo)準(zhǔn):存在1 批超出行動(dòng)限;連續(xù)3 批超出警戒限;連續(xù)8 批結(jié)果在平均值的一側(cè)且接近警戒限。

1.5 數(shù)據(jù)比對(duì) 整理NIFDC 抽檢樣品的HA 和卵清蛋白含量數(shù)據(jù),收集對(duì)應(yīng)批次的企業(yè)自檢結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先根據(jù)數(shù)據(jù)是否符合參數(shù)檢驗(yàn)條件,進(jìn)行相對(duì)應(yīng)批次的配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Bland-Altman法[12-13]考察雙方數(shù)據(jù)的一致性,首先確認(rèn)數(shù)據(jù)的差值無(wú)偏倚、方差齊同和正態(tài)性分布為數(shù)據(jù)行為良好,若數(shù)據(jù)行為不良,可采用數(shù)據(jù)的比值代替差值計(jì)算。使用MedCalc 20.0軟件進(jìn)行繪圖。

2 結(jié)果

2.1 HA含量趨勢(shì)分析 2家企業(yè)四價(jià)流感病毒裂解疫苗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均為配制量的80%~120%,所有批次HA 含量均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。A 企業(yè)H1N1 HA 含量的平均值為104%,警戒線為98%和109%,行動(dòng)限為96%和112%;H3N2 HA 含量的平均值為103%,警戒線為97%和108%,行動(dòng)限為94%和111%;Bv HA 含量的平均值為106%,警戒線為100%和111%,行動(dòng)限為97%和114%;By HA 含量的平均值為105%,警戒線為99%和112%,行動(dòng)限為95%和115%。見表1。在批簽發(fā)后期的72 ~79 批次,H1N1 HA 含量存在連續(xù)8 個(gè)批次在平均值上側(cè),且接近警戒上限的情況,屬于OOT。H3N2 和Bv 分別存在連續(xù)7 個(gè)批次在平均值一側(cè),且接近警戒上限和下限,雖不屬于OOT,但需提醒企業(yè)關(guān)注。By 含量在范圍內(nèi)穩(wěn)定波動(dòng),批間穩(wěn)定性較好。見圖1。

表1 A、B企業(yè)HA含量趨勢(shì)分析限值(%)Tab.1 Trend analysis limit of HA content(%)in enterprises A and B

圖1 A企業(yè)HA含量趨勢(shì)分析圖Fig.1 Trend analysis chart of HA content in enterprise A

B 企業(yè)H1N1 HA 含量的平均值為96%,警戒線為87%和104%,行動(dòng)限為83%和109%;H3N2 HA含量的平均值為103%,警戒線為92%和114%,行動(dòng)限為87%和120%;Bv 含量的平均值為100%,警戒線為92%和109%,行動(dòng)限為88%和113%;By HA 含量的平均值為101%,警戒線為92%和110%,行動(dòng)限為87%和115%。見表1。H1N1 HA 含量中存在6 個(gè)批次超出行動(dòng)上限,Bv 含量的47 ~49 批次存在連續(xù)3 個(gè)批次高出警戒上限且接近行動(dòng)上限,屬于OOT。H3N2和By情況較好,在允許范圍內(nèi)穩(wěn)定波動(dòng)。見圖2。

圖2 B企業(yè)HA含量趨勢(shì)分析圖Fig.2 Trend analysis chart of HA content in enterprise B

2.2 卵清蛋白趨勢(shì)分析 卵清蛋白作為殘留量,僅規(guī)定其標(biāo)準(zhǔn)上限,A 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)為120 ng/mL,B 企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)為60 ng/mL,趨勢(shì)分析僅計(jì)算警戒上限和行動(dòng)上限。A企業(yè)卵清蛋白平均值為4.7 ng/mL,警戒上限為7.7 ng/mL,行動(dòng)上限為9.2 ng/mL;B企業(yè)卵清蛋白平均值為8 ng/mL,警戒上限為15 ng/mL,行動(dòng)上限為18 ng/mL。2 家企業(yè)全部批次符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求,A 企業(yè)存在2 個(gè)批次超過行動(dòng)上限,B 企業(yè)存在1個(gè)批次超過警戒上限,均屬于OOT。見圖3。

圖3 A(A)、B(B)企業(yè)卵清蛋白含量趨勢(shì)分析圖Fig.3 Trend analysis chart of ovalbumin content in enterprises A(A)and B(B)

2.3 企業(yè)與NIFDC數(shù)據(jù)比對(duì)

2.3.1 配對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果 配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示,A企業(yè)H1N1(t=3.862,P<0.05)、H3N2(t=8.225,P<0.05)及By HA含量(t=5.616,P<0.05)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,企業(yè)結(jié)果均偏高于NIFDC 結(jié)果;Bv HA 含量(t= 1.094,P>0.05)及卵清蛋白含量(w=-64,P>0.05)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B 企業(yè)H1N1(w= 232,P<0.05)、H3N2(t= 3.473,P<0.05)和By(t=4.934,P<0.05)HA 含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,企業(yè)結(jié)果均偏高于NIFDC 結(jié)果;Bv HA含量(t= 0.742,P >0.05)及卵清蛋白含量(w= 36,P>0.05)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即2家企業(yè)Bv系HA含量及卵清蛋白含量檢測(cè)結(jié)果無(wú)差異,而H1N1、H3N2亞型及By系HA含量檢測(cè)結(jié)果存在差異。

2.3.2Bland-Altman一致性檢驗(yàn)結(jié)果 配對(duì)t檢驗(yàn)得出的結(jié)論是是否有差異,難以說(shuō)明一致性情況,因此采用Bland-Altman法對(duì)2家企業(yè)HA含量數(shù)據(jù)進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。因數(shù)據(jù)行為不良,橫軸表示2 個(gè)檢驗(yàn)方檢測(cè)每個(gè)樣本結(jié)果的平均值,縱軸表示2 個(gè)檢驗(yàn)方檢測(cè)結(jié)果的比值,設(shè)置比值為1 線,比值平均值r線,比值的95%一致性界限(limits of agreement,LoA)的上下限(比值平均值±1.96 比值SD),比值平均值的95%CI,LoA 的95%CI,以及臨床可接受的LoA 的上下限(0.8 和1.2)。若LoA 的95%CI的上下限均在臨床可接受的LoA內(nèi),則可認(rèn)為2組數(shù)據(jù)具有較高的一致性。根據(jù)表2、圖4、圖5 可知,A 企業(yè)HA LoA 的95%CI的上下限均在臨床LoA內(nèi);B企業(yè)HA的H1N1亞型和Bv 系的LoA 95%CI上下限在臨床LoA 范圍內(nèi),H3N2 亞型的LoA 95%CI上下限和By 系的LoA 95%CI下限均超出臨床LoA,且By 系有1 個(gè)比值點(diǎn)超出臨床一致性下限。Bland-Altman一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,A 企業(yè)與NIFDC 的HA 數(shù)據(jù)整體的一致性相對(duì)較好,B 企業(yè)僅有H1N1 亞型和Bv 系HA 的數(shù)據(jù)一致性較好。

表2 A、B企業(yè)與NIFDC檢測(cè)結(jié)果的Bland-Altman分析結(jié)果Tab.2 Bland-Altman analysis results of A,B enterprise and NIFDC test results

圖4 A企業(yè)HA含量Bland-Altman圖Fig.4 Bland-Altman diagram of HA content of enterprise A

圖5 B企業(yè)HA含量Bland-Altman圖Fig.5 Bland-Altman diagram of HA content of enterprise B

3 討論

3.1 趨勢(shì)分析與數(shù)據(jù)比對(duì)結(jié)果分析 選擇2021年國(guó)內(nèi)主要的2 家流感疫苗生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的四價(jià)流感病毒裂解疫苗,約占四價(jià)疫苗批簽發(fā)總量的66%,經(jīng)分析發(fā)現(xiàn),HA 和卵清蛋白含量指標(biāo)總體的趨勢(shì)穩(wěn)定,同時(shí)也暴露出一些問題。

A、B 企業(yè)回顧OOT 涉及批次的生產(chǎn)過程,所有工藝參數(shù)控制和產(chǎn)品質(zhì)量均無(wú)異常,無(wú)偏差發(fā)生。A企業(yè)H1N1 亞型HA 含量存在接近警戒上限的情況,分析原因可能為配制半成品時(shí)出現(xiàn)H1N1 型原液添加量偏多的誤差及成品HA 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)誤差。卵清蛋白OOT 的主要原因可能為參與配制上述2 批成品的原液中,部分原液卵清蛋白含量和配制使用量高于其他批次。B 企業(yè)H1N1 亞型和Bv 系HA 含量存在OOT,除SRID 法本身的缺陷,稀釋帶來(lái)的誤差可能也是造成OOT 的原因,據(jù)調(diào)查,生產(chǎn)中H1N1 和Bv單價(jià)原液的HA含量遠(yuǎn)高于放行標(biāo)準(zhǔn),從而增加了后續(xù)半成品配制過程中稀釋的誤差,此情況也發(fā)生在卵清蛋白含量的OOT 批次,涉及批次的原液普遍高于全年平均值。卵清蛋白作為殘留量,由于遠(yuǎn)低于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),建議企業(yè)關(guān)注趨勢(shì)變化,結(jié)合自身實(shí)際情況創(chuàng)建適合自己的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)[14]。

結(jié)合OOT 情況和與NIFDC 的數(shù)據(jù)比對(duì)結(jié)果,發(fā)現(xiàn)除Bv 系HA 含量外,其他型別企業(yè)結(jié)果均偏高于NIFDC 結(jié)果,除企業(yè)與NIFDC 的檢測(cè)結(jié)果可能存在系統(tǒng)誤差外,造成HA檢測(cè)結(jié)果存在差異的原因可能由于流感裂解疫苗中HA 容易降解[15],而NIFDC 的檢測(cè)時(shí)間通常比企業(yè)滯后,導(dǎo)致NIFDC 檢測(cè)結(jié)果偏低。此外,Bland-Altman法綜合考慮了系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差,簡(jiǎn)單直觀,是衡量一致性的優(yōu)選方法[12-13,16-17]。采用該方法分析HA 含量的數(shù)據(jù)一致性情況,發(fā)現(xiàn)A企業(yè)的一致性優(yōu)于B企業(yè)。

因此,企業(yè)應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注原液配制半成品、半成品配制成品過程中的原料、人員、設(shè)備、方法和環(huán)境等是否發(fā)生變化,關(guān)注生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的各個(gè)環(huán)節(jié),實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),排查分析原因,保證檢測(cè)數(shù)據(jù)的科學(xué)穩(wěn)定。

3.2 流感疫苗的特殊性 與其他疫苗相比,流感疫苗制備過程具有獨(dú)特性和復(fù)雜性。一方面由于流感病毒的高變異性,需頻繁更換疫苗毒株;另一方面疫苗生產(chǎn)的時(shí)效性較強(qiáng),企業(yè)為滿足市場(chǎng)需求,排產(chǎn)緊密,因此需額外關(guān)注生產(chǎn)過程和質(zhì)控結(jié)果,進(jìn)行更加密切的監(jiān)測(cè)和制定應(yīng)對(duì)措施。WHO 全球流感監(jiān)測(cè)和應(yīng)對(duì)系統(tǒng)(Global Influenza Surveillance and Response System,GISRS)負(fù)責(zé)對(duì)全球流感病毒的流行情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)、預(yù)警、評(píng)價(jià)和制定應(yīng)對(duì)措施,并在每年2 月份重新預(yù)測(cè)北半球流感流行株,英國(guó)NIBSC 和澳大利亞TGA 等流感參考和研究合作中心(World Health Organization Collaborating Centres,WHO CCs)負(fù)責(zé)研制新的標(biāo)準(zhǔn)抗原和標(biāo)準(zhǔn)血清以供應(yīng)全世界的疫苗企業(yè)。

正是由于流感疫苗的毒株經(jīng)常會(huì)發(fā)生變化,SRID法采用的標(biāo)準(zhǔn)品也需更換,標(biāo)準(zhǔn)抗血清的濃度范圍也需重新調(diào)試確認(rèn),加上HA含量在有效期內(nèi)呈下降趨勢(shì),均會(huì)增加實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的不一致性。為保證實(shí)驗(yàn)的批間穩(wěn)定性和檢測(cè)的可比性,可采用內(nèi)控品確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的穩(wěn)定可控。此外,生物學(xué)檢測(cè)方法存在較多影響因素,人員、試劑、儀器和環(huán)境等均會(huì)影響實(shí)驗(yàn)的穩(wěn)定性,操作人員應(yīng)接受統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)化的專業(yè)培訓(xùn)和定期考查,尤其在批簽發(fā)期間不得隨意更換,試劑耗材盡量選擇同一廠家同一批號(hào),在穩(wěn)定獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)環(huán)境下,嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程實(shí)施,做好實(shí)驗(yàn)操作記錄,以保證原始數(shù)據(jù)的可溯源性。

3.3 趨勢(shì)分析的指導(dǎo)建議 2021 年流感疫苗簽發(fā)量為6 903萬(wàn)人份,2022年簽發(fā)量為8 334人份,由此可見流感疫苗每年的簽發(fā)量呈遞增趨勢(shì)。為監(jiān)測(cè)流感疫苗生產(chǎn)及質(zhì)量一致性,企業(yè)及批簽發(fā)機(jī)構(gòu)均應(yīng)進(jìn)行實(shí)時(shí)和定期的趨勢(shì)分析。企業(yè)根據(jù)產(chǎn)量不同,可根據(jù)制品檢測(cè)的實(shí)際情況分析制定限值,數(shù)據(jù)小于40 批次時(shí),可在至少6 個(gè)連續(xù)批次的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上計(jì)算平均值和SD,每增加1個(gè)數(shù)據(jù)應(yīng)重新計(jì)算,超過40批次即可確定當(dāng)年的警戒限和行動(dòng)限。如發(fā)生疫苗株變更,雖然企業(yè)的工藝流程和生產(chǎn)場(chǎng)地未發(fā)生變更,但根據(jù)歷史數(shù)據(jù)制定的警戒線和行動(dòng)限有可能不適用于新的疫苗株,需要科學(xué)合理的綜合判定。

批簽發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)盡量抽檢多批次原液配制的成品,使抽樣更具代表性,并在每年批簽發(fā)工作結(jié)束后,對(duì)全年企業(yè)數(shù)據(jù)和NIFDC 數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析和數(shù)據(jù)比較,統(tǒng)計(jì)分析和整理匯總流感疫苗的效力指標(biāo)及雜質(zhì)成分,發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)向企業(yè)反饋問題,建立有效的溝通機(jī)制,尋找偏差原因,提出整改建議,保證上市疫苗的工藝可控及質(zhì)量穩(wěn)定。

3.4 小結(jié) 針對(duì)國(guó)內(nèi)流感疫苗簽發(fā)量逐年增長(zhǎng)的新形勢(shì),對(duì)流感疫苗批簽發(fā)關(guān)鍵檢測(cè)項(xiàng)目的趨勢(shì)分析工作十分必要,也應(yīng)是動(dòng)態(tài)、科學(xué)的[18]。本研究首次對(duì)流感疫苗的HA 和卵清蛋白含量2 個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行了趨勢(shì)分析和評(píng)估,相比百白破疫苗[19]、腦膜炎球菌多糖疫苗[20-21]、口服輪狀病毒活疫苗[22]等評(píng)價(jià)結(jié)果,四價(jià)流感病毒裂解疫苗的HA和卵清蛋白含量存在多個(gè)OOT 情況,但尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重影響疫苗質(zhì)量的原因。評(píng)估發(fā)現(xiàn),流感病毒裂解疫苗的有效成分和主要雜質(zhì)的檢測(cè)項(xiàng)目總體趨勢(shì)穩(wěn)定,OOT 情況的出現(xiàn)也提醒企業(yè)應(yīng)實(shí)時(shí)和定期進(jìn)行數(shù)據(jù)監(jiān)控,及時(shí)發(fā)現(xiàn)疫苗生產(chǎn)的潛在問題,有效控制疫苗產(chǎn)品質(zhì)量。由于各家疫苗企業(yè)對(duì)趨勢(shì)分析的重視程度和落實(shí)情況不同,批簽發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)加快對(duì)趨勢(shì)分析工作的指導(dǎo)及規(guī)范,督促企業(yè)嚴(yán)格把控產(chǎn)品質(zhì)量,將趨勢(shì)分析作為風(fēng)險(xiǎn)控制的有利工具,共同為流感疫苗的安全性和有效性保駕護(hù)航。

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