王 曼 崔 梅 孔文潔 李月嫻 史 甜 孫振柱 高 峰＆

新疆醫(yī)科大學(xué)1（830001） 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院病理科2 消化科3 新疆消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心4

背景：乳糜瀉是一種自身免疫性腸病，可表現(xiàn)為斑片狀黏膜損傷。因此，其診斷應(yīng)行多部位小腸活檢進(jìn)行組織學(xué)評估。目的：分析成人乳糜瀉患者多部位小腸活檢的病理特征，為乳糜瀉的早期識別和診斷提供參考依據(jù)。方法：回顧性收集2019 年8 月—2022 年4 月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院首診為乳糜瀉的22 例成人患者的病理資料。入組患者血清抗組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體IgA 陽性，并于內(nèi)鏡下在十二指腸球部、降部和回腸末段取活檢，由經(jīng)驗豐富的病理學(xué)家行改良Marsh 分級。結(jié)果：十二指腸球部（50.0%）、降部（45.5%）最常見的病理分級均為MarshⅢc 級，回腸末段為Marsh Ⅲa 級（63.6%）。分別有100%、95.5%和72.7%的十二指腸球部、降部和回腸末段活檢顯示乳糜瀉特征性組織學(xué)改變。7 例患者黏膜受累呈斑片狀，其中1 例病變見于十二指腸球部和回腸末段，6 例病變局限于十二指腸。15例患者為十二指腸球部、降部和回腸末段彌漫性受累，其中4例3個活檢部位Marsh分級一致，11例分級不一致。18例（81.8%）患者十二指腸是唯一受累部位或十二指腸病變較回腸末段更嚴(yán)重。結(jié)論：成人乳糜瀉可能影響整個小腸，黏膜受累可呈斑片狀，多部位多次活檢可提高診斷率。

乳糜瀉（celiac disease）是一種慢性自身免疫性腸病，由遺傳易感個體攝入麩質(zhì)（一種普遍存在于小麥、大麥、黑麥等谷物中的蛋白質(zhì)）所引發(fā)[1]。在全球范圍內(nèi)，基于血清學(xué)檢測的乳糜瀉患病率為1.4%，基于小腸活檢的患病率為0.7%[2]。然而，乳糜瀉的實際患病率可能被低估，據(jù)估計在發(fā)達(dá)國家中，僅1/6 的乳糜瀉患者得到診斷[3]。目前臨床常用的血清學(xué)指標(biāo)抗組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（tissue transglutaminase, tTG）抗體和抗肌內(nèi)膜抗體（endomysial antibody, EMA）對乳糜瀉具有高敏感性和特異性，但小腸活檢仍然是確診乳糜瀉的金標(biāo)準(zhǔn)，典型病理表現(xiàn)為絨毛萎縮、隱窩增生和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞計數(shù)增加。乳糜瀉主要累及小腸，更常見于近端小腸，但回腸末段也可觀察到組織學(xué)變化。眾所周知，即使是在同一塊十二指腸活檢組織中，乳糜瀉的絨毛萎縮也可能是斑片狀的[4-5]。由于全小腸組織學(xué)變化不均一或呈斑片狀分布，內(nèi)鏡醫(yī)師需從十二指腸的多個部位（包括十二指腸球部和遠(yuǎn)端）多次活檢才能作出準(zhǔn)確診斷，此點已被納入數(shù)項關(guān)于成人和兒童乳糜瀉診治的國際指南[1,6-8]，建議行多部位小腸活檢以整體評估由麩質(zhì)攝入引起的黏膜病變的范圍。本研究回顧性分析22 例成人乳糜瀉患者多部位小腸活檢的病理資料并總結(jié)其特征，以期為乳糜瀉的早期識別和診斷提供參考依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

連續(xù)收集2019年8月—2022年4月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院首診為乳糜瀉的成人患者，采集人口統(tǒng)計學(xué)以及內(nèi)鏡和病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②血清tTG IgA 陽性；③上消化道內(nèi)鏡和結(jié)腸鏡檢查時取十二指腸球部、降部和回腸末段活檢組織。非首診乳糜瀉患者和活檢部位不完整者予以剔除。乳糜瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017 年世界胃腸病學(xué)組織乳糜瀉全球指南[8]，即血清學(xué)檢測結(jié)果陽性，同時小腸活檢病理分級≥Marsh Ⅱ。研究方案獲得新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入組患者均在內(nèi)鏡檢查前簽署知情同意書。

二、研究方法

tTG IgA 以ELISA 法測定，根據(jù)試劑盒說明書，滴度>20 CU 判定為陽性。上消化道內(nèi)鏡和結(jié)腸鏡檢查于十二指腸球部9點鐘和12點鐘位置各取1塊活檢，于十二指腸降部4個象限（3點鐘、6點鐘、9點鐘和12點鐘位置）各取1塊活檢，于回腸末段取2塊活檢，不同部位活檢標(biāo)本分別裝瓶并標(biāo)記。病理切片行HE染色，由2名經(jīng)驗豐富的病理學(xué)家根據(jù)改良Marsh分級[9]分別對3個部位的活檢標(biāo)本進(jìn)行病理分級，診斷結(jié)果不一致時商討決定。

乳糜瀉病理類型根據(jù)具有最高級別組織學(xué)變化的活檢標(biāo)本確定，并分別記錄每個活檢部位的Marsh 分級。如十二指腸球部、降部和回腸末段活檢均顯示（任何類型的）乳糜瀉組織學(xué)改變，以術(shù)語“彌漫性”描述；術(shù)語“斑片狀”用于病變僅累及1～2個活檢部位的情況。對于彌漫性受累者，如3 個活檢部位的嚴(yán)重程度（即“組織學(xué)類型”）相似，則描述為“組織學(xué)一致”，否則描述為“組織學(xué)不一致”。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行描述性統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以x±s描述，計數(shù)資料以例數(shù)和百分率描述。

結(jié)果

一、一般資料

共22 例乳糜瀉患者納入研究，其中男性3 例（13.6%），女性19例（86.4%），男女比為1∶6.33，年齡18～59 歲，平均（42.82±11.89）歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI）13.28～32.42 kg/m2，平均（20.78±4.34）kg/m2；維吾爾族10 例（45.5%），哈薩克族11 例（50.0%），漢族1 例（4.5%）。

二、不同活檢部位的病理特征

22 例患者的十二指腸球部、降部和回腸末段Marsh 分級和乳糜瀉相關(guān)組織學(xué)特征見表1 和圖1。十二指腸球部、降部最常見的病理分級均為Ⅲc 級，分別占50.0%（11 例）和45.5%（10 例），回腸末段最常見的病理分級為Ⅲa 級，占63.6%（14 例）。根據(jù)3 個活檢部位中的最高級別組織學(xué)變化進(jìn)行Marsh分級，Marsh Ⅱ級1 例（4.5%），Ⅲa 級5 例（22.7%），Ⅲb級5例（22.7%），Ⅲc級11例（50.0%）。

圖1 本組3例患者的乳糜瀉相關(guān)組織學(xué)特征（HE染色，×100）

表1 22例乳糜瀉患者不同活檢部位Marsh分級（n）

100%（22 例）的十二指腸球部、95.5%（21 例）的降部和72.7%（16例）的回腸末段活檢顯示乳糜瀉特征性組織學(xué)改變。15 例（68.2%）黏膜受累呈彌漫性，7例（31.8%）呈斑片狀。7例斑片狀受累病例中，1 例（14.3%）乳糜瀉特征性組織學(xué)表現(xiàn)見于球部和回腸末段，2 個部位均為Marsh Ⅲ級，降部黏膜正常（圖1 病例2）；其余6 例（85.7%）受累部位均局限于十二指腸，Marsh Ⅱ級1 例，Ⅲa 級1 例，Ⅲb 級2 例，Ⅲc級2例。

分析本組患者十二指腸病變的Marsh 分級，19例（86.4%）球部和降部分級相同，3 例（13.6%）球部病變分級高于降部，其中1 例（4.5%）乳糜瀉特征性組織學(xué)變化僅限于球部。

15例彌漫性小腸受累患者中，4例（26.7%）組織學(xué)一致，11例（73.3%）組織學(xué)不一致。4例組織學(xué)一致的病例均為Marsh Ⅲa 級。11 例組織學(xué)不一致的病例，十二指腸組織學(xué)變化均高于回腸末段（球部=降部>回腸末段）。

18 例（81.8%）患者十二指腸是唯一受累部位（斑片狀受累），或十二指腸組織學(xué)改變較回腸末段更嚴(yán)重，其中2 例Marsh 分級自十二指腸球部至回腸末段逐漸降低，差異甚至超過2個等級。

討論

2013 年美國胃腸病學(xué)會（ACG）臨床指南建議對血清學(xué)陽性和乳糜瀉高風(fēng)險患者進(jìn)行小腸活檢以確認(rèn)乳糜瀉的診斷[7]。該指南還強調(diào)進(jìn)行小腸活檢的上消化道內(nèi)鏡檢查是疑似乳糜瀉患者診斷評估的重要組成部分，建議對十二指腸進(jìn)行多次活檢（1～2次球部活檢，至少4次十二指腸遠(yuǎn)端活檢）以確認(rèn)乳糜瀉的診斷（強推薦，高證據(jù)水平）。世界胃腸病學(xué)組織全球指南同樣建議必須從十二指腸降部和球部取4～6 塊活檢[8]。超短乳糜瀉（ultra-short celiac disease）患者的組織學(xué)改變可能局限于十二指腸球部，強調(diào)了在該部位進(jìn)行活檢的重要性[10]。乳糜瀉典型的組織學(xué)改變可從以上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多為特征的輕度改變至具有絨毛萎縮、上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常、隱窩增生表現(xiàn)的扁平黏膜[11-13]。因此，自20 世紀(jì)50年代以來，小腸活檢一直是確診乳糜瀉的核心[14]。

本研究乳糜瀉患者隊列中，31.8%的病例為斑片狀黏膜受累，85.7%的斑片狀受累病例唯一受累部位為十二指腸。而在3個活檢部位均存在黏膜病變的彌漫性受累病例中，組織學(xué)變化以十二指腸球部=降部>回腸末段更為常見。如不進(jìn)行十二指腸活檢，則超過1/4 的病例將被漏診，提示了在多個部位進(jìn)行小腸活檢對于乳糜瀉診斷的重要性。

長期以來，乳糜瀉被認(rèn)為是一種彌漫性累及小腸的疾病，始于十二指腸近端并向遠(yuǎn)端延伸，以致影響整個小腸。1974 年發(fā)表的一項尸檢研究[15]顯示，成人乳糜瀉黏膜病變主要累及十二指腸和空腸，偶爾延伸至回腸。然而，在過去數(shù)十年中，多項研究表明乳糜瀉主要累及近端小腸，且病變分布和受累程度存在很大差異，除十二指腸遠(yuǎn)端活檢外，增加球部活檢可提高乳糜瀉診斷率[16-17]。Murray等[18]通過膠囊內(nèi)鏡檢查研究乳糜瀉受累范圍，結(jié)果顯示59%的病理確診乳糜瀉患者小腸廣泛受累，32%病變局限于十二指腸。本組72.7%（16 例）的病例十二指腸和回腸末段同時受累，27.3%（6例）病變局限于十二指腸。

乳糜瀉患者的十二指腸黏膜受累也可為斑片狀，但不同研究對“斑片狀”的定義有所不同。一些研究將之定義為球部和降部之一受累[19-20]，另一些研究則將不同活檢片段之間至少有一個Marsh 等級的變化定義為斑片狀[21-22]。本研究團(tuán)隊更愿意接受Sharma 等[19]的定義。Valitutti 等[23]則提出將“斑片狀”分為“相對”和“絕對”，“相對斑片”指在一個部位存在某一嚴(yán)重程度的病變，在另一部位則存在不同嚴(yán)重程度的病變；“絕對斑片”指一個部位存在病變，而另一部位完全不存在病變。根據(jù)此定義，本組3 例球、降部病變分級不同的病例中，2 例為相對斑片狀，1例為絕對斑片狀。

乳糜瀉的斑片狀受累最早被報道是在兒科乳糜瀉患者的組織病理學(xué)研究中，之后發(fā)現(xiàn)成人患者也可能出現(xiàn)斑片狀受累。Sharma 等[19]的兒科研究表明，7.92%的病例僅在十二指腸球部存在乳糜瀉組織學(xué)改變。近年一項同時納入兒科和成人乳糜瀉患者的研究[20]表明，13%的病例十二指腸球部為唯一受累部位。另一項成人研究[24]中，43 例入組患者病變均累及十二指腸球部，其中1例僅球部受累。本組病例如只考慮十二指腸病變，則僅1 例患者病變局限于球部。乳糜瀉組織學(xué)變化局限于十二指腸球部的原因尚不清楚，推測與球部具有豐富的淋巴組織，也是麩質(zhì)最先到達(dá)的部位有關(guān)[25]。十二指腸球部也是檢測麩質(zhì)引起的黏膜損傷最敏感的部位，因為乳糜瀉黏膜損傷被認(rèn)為遵循從近端至遠(yuǎn)端逐漸減輕的規(guī)律[4]，應(yīng)于十二指腸球部取活檢以識別最嚴(yán)重的絨毛萎縮。

本組所有病例十二指腸球部黏膜均存在乳糜瀉特征性組織學(xué)改變，且球部更常見更高級別的病變，因此建議乳糜瀉的診斷應(yīng)始終包括十二指腸球部活檢。本組81.8%的病例十二指腸是唯一受累部位（斑片狀受累），或十二指腸病變較回腸末段病變更嚴(yán)重，部分病例Marsh 分級自十二指腸球部、降部至回腸末段逐漸降低，差異甚至超過2個等級，證明乳糜瀉主要影響近端小腸黏膜，遠(yuǎn)端小腸損傷嚴(yán)重程度逐漸降低，回腸末段黏膜的麩質(zhì)暴露負(fù)荷很低，組織學(xué)改變的等級也相對較低。但在嚴(yán)重病例，黏膜病變可延伸至遠(yuǎn)端腸道。

多項國際指南指出在十二指腸球部和遠(yuǎn)端取活檢足以診斷/排除乳糜瀉。目前尚無確鑿證據(jù)證明回腸末段活檢在乳糜瀉診斷中的有效性，結(jié)腸鏡檢查對乳糜瀉的診斷價值仍存在爭議[26]。本研究數(shù)據(jù)表明回腸末段活檢并未提高乳糜瀉的診斷率。但結(jié)腸鏡檢查和活檢可能對診斷下腹部癥狀突出的乳糜瀉有額外幫助，更易確定乳糜瀉的診斷。在成人乳糜瀉中，回腸末段活檢還有助于排除潛在的腸易激綜合征或炎癥性腸病。此外，回腸末段活檢也有助于臨床醫(yī)師評估乳糜瀉患者小腸病變的嚴(yán)重程度以及病變的整體累及范圍。

綜上所述，乳糜瀉的診斷需要小腸活檢病理確定特征性的黏膜組織學(xué)變化，早期正確診斷乳糜瀉是逆轉(zhuǎn)患者癥狀和預(yù)防并發(fā)癥的基礎(chǔ)。成人乳糜瀉可能影響整個小腸，黏膜受累可呈斑片狀，對于此種不規(guī)則或斑片狀分布的病灶，單次活檢可能會導(dǎo)致診斷不足。因此建議對于疑似乳糜瀉（血清學(xué)陽性）患者，應(yīng)進(jìn)行多部位多次小腸活檢以提高診斷率，避免漏診或延誤診斷。同時，應(yīng)仔細(xì)評估十二指腸球部、降部和回腸末段的每塊活檢標(biāo)本，以了解由麩質(zhì)攝入引起的黏膜病變的整體范圍，并行Marsh 分級以識別小腸黏膜損傷的嚴(yán)重程度。